LDL: da Síndrome Metabólica à Instabilização da Placa Aterosclerótica

334 Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 nº 2 Abril 2006
RESUMO
A dislipidemia da síndrome metabólica (SM) confere elevado risco
cardiovascular e caracteriza-se por aumento dos triglicérides,
diminuição da HDL e alterações qualitativas da LDL, tornando-a mais
aterogênica, como a LDL pequena e densa. LDLs modificadas (LDLm)
foram detectadas in vivo no plasma e em placas ateroscleróticas. Uma
pequena porcentagem do total de LDLs plasmáticas apresenta maior
carga negativa na superfície [LDL(-)], sendo uma sub-população
heterogênea de partículas com maior poder de agressão ao endotélio.
Origina-se da oxidação, glicação ou outros processos que alteram sua
composição química, estando aumentada em indivíduos diabéticos,
hipercolesterolêmicos e naqueles com doença isquêmica cardíaca. A
LDLm, ao ser fagocitada pelo receptor scavenger do macrófago,
transforma-o numa célula espumosa e inicia uma reação imune-inflamatória.
A participação da LDLm no processo aterogênico continua até
a ruptura da placa e trombogênese, quando ela induz apoptose em
células endoteliais e musculares lisas, aumenta a produção de
metaloproteinases que digerem a matriz, fragilizando a cápsula, e
exacerba a inflamação que concorre para o desenvolvimento do
trombo. O aprimoramento dos ensaios laboratoriais para a LDLm
permitirá maior aplicabilidade clínica, melhorando o poder preditivo de
eventos cardiovasculares em relação ao perfil lipídico convencional e
demais fatores de risco presentes na SM. (Arq Bras Endocrinol Metab
2006;50/2:334-343)
Descritores: Lipoproteína de baixa densidade; Oxidação; Síndrome
metabólica; Aterogênese
ABSTRACT
LDL: From Metabolic Syndrome to Instability of the Atherosclerotic
Plaque.
The dyslipidemia of the metabolic syndrome (MS) confers an elevated
cardiovascular risk and is characterized by increased concentrations of
triglycerides, decreased HDL-cholesterol and qualitative alterations in LDL
which renders it more atherogenic, like the small dense LDL. Modified
forms of LDL (mLDL) have been detected in vivo in the plasma and
atherosclerotic plaques. A minor fraction of the total LDL has an electronegative
charge and is represented by a heterogenic subpopulation of
particles [LDL(-)], with higher potential to induce endothelial injury. It
could be derived from oxidation, glication or other processes that alter its
chemical composition and is increased in diabetic, hypercholesterolemic
subjects, and in those with established coronary artery disease. mLDL are
internalized by macrophages through scavenger receptors, originating
foam cells and inducing an immune-inflammatory reaction. In the
atherosclerotic process, the action of mLDL continues until plaque rupture
and thrombogenesis, when it promotes apoptosis in endothelial and
smooth muscle cells, and activates matrix metalloproteinases, weaken
the fibrous cap, and further enhance the inflammatory process that ends
revisão
LDL: da Síndrome Metabólica à
Instabilização da Placa Aterosclerótica
Antonela F.A. Siqueira
Dulcinéia S.P. Abdalla
Sandra R.G. Ferreira
Disciplina de Endocrinologia
(AFAS), Universidade Federal de
São Paulo – UNIFESP/EPM;
Faculdade de Ciências
Farmacêuticas (DSPA) e
Departamento de Nutrição da
Faculdade de Saúde Pública
(SRGF), Universidade de São
Paulo – USP, São Paulo, SP.
Recebido em 20/12/05
Aceito em 17/01/06
LDL na Síndrome Metabólica
Siqueira, Abdalla & Ferreira
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 nº 2 Abril 2006 335
in the thrombus formation. Development of new
laboratory methods is necessary to enhance the
clinical applicability of mLDL and the predictive
power of the conventional lipid profile and other
cardiovascular risk factors of the MS. (Arq Bras
Endocrinol Metab 2006;50/2:334-343)
Keywords: Low density lipoprotein; Oxidation;
Metabolic syndrome; Atherogenesis
ÉNOTÁVEL O ESPAÇO QUE A SÍNDROME metabólica
(SM) tem ocupado na literatura nas últimas
décadas. Isto ocorre por conferir aos seus portadores
um risco cardiovascular dos mais elevados e pelo fato de
reunir uma série de fatores ou condições de risco em
ascensão nas populações. O aumento da expectativa de
vida contribui para que tais fatores se tornem mais
freqüentes e, dessa forma, justifica considerar a SM
como uma grande preocupação em termos de saúde
pública. Entre esses fatores, agrupados sob o
denominador comum da resistência à insulina (RI),
estão a obesidade visceral, a intolerância à glicose, a
hipertensão arterial sistêmica, a hipertrigliceridemia e
os níveis baixos de HDL (lipoproteína de alta
densidade), sendo estes os parâmetros diagnósticos da
síndrome propostos pelo National Cholesterol
Education Program – Adult Pannel III – NCEPATPIII
(1). Outros especialistas e sociedades científicas
(2,3) também propuseram critérios diagnósticos, não
existindo, ainda, um conjunto deles que seja universalmente
aceito. Recentemente, a International Diabetes
Federation – IDF divulgou uma proposta que seria uma
“definição de consenso” (4), que valoriza a presença de
obesidade central dentre os critérios, diferenciando os
valores de circunferência da cintura segundo a etnia
(caucasóide, asiática não-japonesa e japonesa).
Apesar da fração LDL (lipoproteína de baixa
densidade) do colesterol circulante não constar dos
critérios, analisando mais profundamente as alterações
lipídicas nos estados de RI observa-se aumento no
número de partículas pequenas e densas desta lipoproteína
(LDLpd), reconhecidamente mais aterogênicas
do que as partículas maiores (5). Considerando
que a mortalidade destes indivíduos decorre dos eventos
aterotrombóticos, este estudo se propôs a revisar o
papel da LDL na patogênese da aterosclerose, assim
como a resgatar a participação desta partícula, desde as
primeiras modificações qualitativas que surgem na
vigência da SM, até o momento da instabilização da
placa e trombo-embolismo. Sendo amplo o espectro
de manifestações da SM, vários mecanismos, dentre
eles a glicação e o estresse oxidativo, atuam em intensidades
diversas para modificar as LDLs, comprometendo
sua remoção (clearance) da circulação e
aumentando seu potencial de agressão ao endotélio. O
entendimento das modificações nas lipoproteínas
circulantes é muito relevante para o planejamento
terapêutico destes indivíduos, podendo contribuir, em
conjunto com outras medidas, para a mudança no
quadro de morbi-mortalidade das populações de alto
risco para a síndrome.
Alterações lipídicas da Síndrome Metabólica
Para a compreensão do fenótipo lipídico aterogênico
presente na SM, é preciso inicialmente salientar a importância
da adiposidade visceral. O tipo de adipócito
que se encontra neste sítio tem intensa atividade lipolítica,
liberando grandes quantidades de ácidos graxos
livres (AGLs) na circulação portal e sistêmica. O fluxo
aumentado de AGLs no fígado resulta em diminuição
da captação hepática de insulina, inibindo sua ligação
ao receptor e sua degradação, causando hiperinsulinemia
sistêmica. Também pelo excesso de AGLs, há
redução na degradação da apolipoproteína B100
(ApoB100), causando maior secreção hepática de
VLDLs (lipoproteínas de densidade muito baixa) (6).
A proteína de transferência de ésteres de colesterol
(CETP) contribui para a remoção do colesterol
dos tecidos periféricos de volta ao fígado, e uma
condição pró-aterogênica se estabelece quando sua
ação está aumentada, como na RI: triglicérides (TGs)
são transferidos das VLDLs para as LDLs e HDLs em
troca de ésteres de colesterol. Então, a lipase hepática,
cuja atividade também está aumentada, hidrolisa as
LDLs e HDLs, gerando LDLpd, além de resultar em
hipertrigliceridemia e diminuição da HDL2, a subpopulação
de HDLs com maior atividade anti-aterogênica
no plasma (7,8).
Resumindo, o perfil lipídico da SM é caracterizado
por hipertrigliceridemia, diminuição das HDLs
e produção de LDLpd. Para fins diagnósticos, apenas
as concentrações séricas elevadas de TGs e baixas de
HDL fazem parte dos parâmetros sugeridos pelo
NCEP (1). No entanto, a LDLpd vem sendo apontada
como importante fator de risco para a doença isquêmica
cardíaca (9). O Quebec Cardiovascular Study,
usando eletroforese em gel de agarose para separar as
LDLs de acordo com o tamanho da partícula, verificou
que indivíduos portadores de LDL com diâmetro <
256,4 Å e concentrações plasmáticas de ApoB superior
a 120 mg/dl apresentavam risco cardiovascular marcadamente
elevado (10). Na mesma linha, os resultados
do Familial Atherosclerosis Treatment Study mostraram
que o preditor mais potente da regressão da estenose
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coronariana, induzida pelo tratamento agressivo dos
lipídios séricos, foi a diminuição da densidade das LDLs
e não a mudança nos níveis séricos da partícula (11).
A lipoproteína de baixa densidade
As lipoproteínas plasmáticas são partículas constituídas
por uma parte central de lipídios hidrofóbicos,
circundados por uma monocamada de lipídios polares
e apoproteínas. São sintetizadas e secretadas pelo fígado
(VLDL) ou intestino (quilomícrons), ou resultam
de transformações sofridas por estas partículas, como é
o caso da IDL (lipoproteína de densidade intermediária),
LDL e HDL. Têm duas funções principais: solubilizar
os lipídios no plasma e regular o movimento
destes em sua entrada e saída de células-alvo e tecidos
específicos. Classificam-se de acordo com sua densidade,
e a LDL encontra-se na faixa entre 1019 a 1063
g/ml (12,13).
A hidrólise da VLDL, catalisada pela lipase
lipoprotéica plasmática ou pela lipase hepática, remove
TGs destas partículas, formando inicialmente a
IDL e a seguir a LDL. Neste processo, ocorre simultaneamente
a transferência de apolipoproteínas para a
HDL, restando uma única molécula de ApoB100 na
superfície da LDL. Esta lipoproteína é a principal
transportadora do colesterol sérico (cerca de 70%
circula ligado a ela) e fornecedora deste lipídio para os
tecidos extra-hepáticos, por meio da sua ligação ao
receptor de LDL na membrana plasmática. Apresenta,
em média, 22 nm de diâmetro, sendo composta de
uma parte central com moléculas de colesterol
esterificado (35% da partícula) e de TGs (10%), ao
redor da qual há uma capa de colesterol livre,
fosfolipídios e apoproteínas. Sua principal apoproteína
é a ApoB100, mas também possui traços de Apo-E. A
meia-vida plasmática é de cerca de dois a três dias, e
seu clearance ocorre por meio da ligação das apolipoproteínas
com o receptor de LDL, principalmente
nos hepatócitos (75%), mas também em outros tecidos
extra-hepáticos (12,13).
A LDL na Síndrome Metabólica
Modificações na LDL nativa (LDLn)
As modificações na LDLn vêm sendo estudadas por
vários enfoques metodológicos, resultando em diversas
classificações e numa nomenclatura complexa para
expressar as diferentes alterações físico-químicas que a
partícula pode sofrer. A oxidação é um dos processos
de modificação mais estudados. Pode ser induzida in
vitro, por metais de transição como ferro e cobre (14).
A LDL assim oxidada apresentou características próaterogênicas,
o que despertou grande interesse sobre
sua existência in vivo. Identificou-se a presença de
LDL oxidada (LDLox) em placas ateroscleróticas
tanto em modelos animais como em humanos (15).
No entanto, teoricamente não seria encontrada
LDLox circulante, pois a LDLn estaria protegida pelos
antioxidantes plasmáticos, como a vitamina C.
Na década de 1980, numerosos investigadores
estudaram a LDLox in vitro. Henriksen e cols. verificaram
que, após a incubação da LDLn com células
endoteliais por 12 a 18 horas, a partícula resultante era
captada por macrófagos em cultura, 3 a 10 vezes mais
rapidamente que a LDLn (16). Células musculares
lisas exerciam efeito semelhante sobre a partícula (17)
e os próprios monócitos e macrófagos também podiam
induzir tais modificações (18). O processo era
decorrente da ação de espécies reativas de oxigênio
(ROS) e nitrogênio (RNS), liberadas das células, sobre
os ácidos graxos poliinsaturados da partícula, desencadeando
peroxidação lipídica. A ausência dos antioxidantes
plasmáticos para se contrapor às ROS tornava o
processo oxidativo da LDL in vitro mais intenso, nãofisiológico.
A LDL assim gerada apresentava as
seguintes características, quando comparada à LDLn:
• Aumento da carga negativa;
• Aumento da densidade;
• Conteúdo aumentado de lisolecitina, óxidos de
colesterol e hidroperóxidos lipídicos e conteúdo
diminuído de ácidos graxos poliinsaturados, como
conseqüência da oxidação de seus lipídios;
• Fragmentação da ApoB100;
• Atividade quimiotática para monócitos circulantes e
inibitória para a migração de macrófagos da parede
arterial para a circulação;
• Citotoxicidade aumentada;
• Menor taxa de captação pelo receptor da LDLn;
ávida captação pelos receptores scavenger dos
macrófagos (19).
Em estudos com a LDLox in vivo, foi sugerido
que o processo oxidativo ocorresse em microambientes
da parede arterial (na ausência de antioxidantes
plasmáticos) com posterior retorno da partícula
modificada à circulação (19). Atualmente se aceita que
uma pequena proporção de partículas seja modificada
ainda na circulação e que a oxidação continue após a
entrada da LDL na íntima das artérias, em ambiente
pró-oxidante (20). Durante a modificação oxidativa, a
parte protéica da LDL reage com produtos secundários
da lipoperoxidação, como, por exemplo, o malondialdeído
(MDA), formando MDA-LDL, cuja quantificação
tem sido usada para avaliar o estresse
oxidativo in vivo (21).
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A LDL, uma vez oxidada, tem aumento da
carga negativa na sua superfície. Em 1988, Avogaro e
cols. (22) isolaram, por cromatografia de troca
aniônica, uma fração da LDL do plasma de indivíduos
normolipidêmicos com maior carga negativa,
denominando-a de LDL eletronegativa, [LDL(-)], a
qual apresentava características semelhantes à LDLox.
Mas, convém assinalar que o pool de LDL(-) não é
formado exclusivamente por LDLox, mas também
origina-se de outros processos, como a glicação nãoenzimática,
o enriquecimento em ácidos graxos nãoesterificados
(NEFAs), modificações enzimáticas por
fosfolipases, reação cruzada com a hemoglobina e
outros mecanismos ainda não identificados (23).
A subfração de LDL(-) constitui-se em um pool
de partículas heterogêneas em tamanho e com tendência
a agregação, com conteúdo diminuído de fosfolipídios
e vitamina E, e aumento de colesterol livre e
proteínas, quando comparada à LDLn (22). Diferente
da LDL oxidada in vitro, a LDL(-) não apresenta fragmentação
da ApoB e outras alterações decorrentes de
uma oxidação excessiva. Esta observação deu origem ao
termo “LDL minimamente modificada” (LDLmm),
empregado por alguns grupos ao se referirem à LDL de
Avogaro (24).
Baseando-se em outras propriedades físicoquímicas
da partícula, como tamanho e densidade,
Austin e cols. (25) estabeleceram dois fenótipos principais
relacionados às LDLs: padrão A – LDLs grandes
e leves; e padrão B – LDLs pequenas e densas. Os
estudos clínicos e epidemiológicos que abordam a
relação entre presença de LDL modificada (LDLm)
com SM e aterogênese têm comumente empregado
esta classificação. A LDL(-) está contida na subfração
de LDLpd, podendo ser responsável pela maior
susceptibilidade à oxidação desta sub-população de
partículas (26).
Em recente revisão, Sánchez-Quesada e cols.
(23) ressaltaram o aumento da proporção da LDL(-)
no plasma de indivíduos com elevado risco cardiovascular,
como os portadores de diabetes mellitus
(DM), hipercolesterolemia familiar ou hipertrigliceridemia,
e também naqueles em hemodiálise ou com
doença coronariana estabelecida. Em população
diabética, observou-se maior proporção de LDL(-)
nos portadores de DM tipo 1 descompensado, quando
comparados a controles saudáveis. No entanto, a
estratificação em fenótipos A ou B foi semelhante
entre os grupos e a LDL dos indivíduos diabéticos
mostrou-se resistente à oxidação. Após três meses de
tratamento insulínico intensivo, a LDL(-) diminuiu de
19,0% para 13,8% (p< 0,05), porém não houve
mudanças no padrão fenotípico ou na susceptibilidade
à oxidação, sugerindo a glicação como geradora de
LDL(-) nestes pacientes (27). Neste processo há
conjugação não-enzimática da ApoB com a glicose, e
a partícula formada não é reconhecida pelo receptor de
LDL, mas sim por receptores scavenger (19). Portadores
de DM tipo 2 também apresentaram maior
proporção de LDL(-) em relação aos controles saudáveis
(19,0% versus 14,3%; p< 0,05); no entanto, estas
LDLs eram rapidamente oxidadas in vitro. Após otimização
do controle glicêmico, não se observaram mudanças
na porcentagem de LDL(-), sugerindo que a
oxidação, mais do que a glicação não-enzimática, está
relacionada à origem de LDL(-) nestes indivíduos (28).
Dessa forma, conclui-se que as LDLs são um
grupo heterogêneo de partículas que variam em
tamanho, densidade, composição química e carga elétrica,
e que várias classificações vêm sendo propostas
na tentativa de elucidar seu papel na aterogênese. Não
há estudos que enfoquem a relação da LDL(-) com a
SM, mas a presença de LDL fenótipo B no espectro de
anormalidades da síndrome já foi estabelecida tanto
em estudos caso-controle (9,25) como prospectivos
(5,10), mostrando associação consistente entre LDLpd
e doença isquêmica cardíaca. Porém, na prática clínica,
determinação qualitativa da LDLm – oxidada, eletronegativa
ou padrão B – não é habitualmente solicitada
devido a limitações técnicas e indisponibilidade na
rotina laboratorial. É provável que ela venha a acrescentar
poder preditivo de eventos cardiovasculares no
homem.
Destino metabólico da LDLm – receptores
scavenger
Por se tratar de células fagocíticas, os macrófagos têm
como função primordial a captação e neutralização de
antígenos não-próprios ao organismo. A remoção da
LDLm faz parte de sua função protetora precoce
durante a resposta inflamatória, minimizando também
os efeitos nocivos dos lipídios oxidados ao endotélio.
Porém, em contraste com a maioria das células onde a
expressão do receptor de LDL é regulada pelo
conteúdo intracelular de ésteres de colesterol, a
expressão dos receptores scavenger para as formas
modificadas da partícula nos macrófagos não é inibida
pela alta concentração de colesterol intracelular. A
manutenção de altas concentrações de LDLm culmina
com a formação das células espumosas, macrófagos
carregados de lipídios tóxicos, que exercem ação
inflamatória e induzem proliferação celular no espaço
sub-endotelial (29). Como a LDLox é imunogênica,
há produção de auto-anticorpos que formam
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imunocomplexos com a partícula modificada, os quais
são internalizados pelo receptor Fc gama dos
macrófagos, induzindo também a formação de células
espumosas (30).
Diversas classes de moléculas vêm sendo
identificadas nos macrófagos como receptores scavenger
para a LDLm. Alguns tipos não são exclusivos dos
macrófagos, como é o caso do receptor de LDLox
semelhante à lectina 1 (LOX-1), recentemente descrito
como uma glicoproteína de membrana encontrada
também em células endoteliais e células musculares
lisas (31).
O estudo do LOX-1 no processo aterosclerótico
vem sendo aprofundado, revelando achados
interessantes. Mediadores de inflamação, endotoxinas
bacterianas, angiotensina-II, força de cisalhamento de
fluxo e a própria LDLox aumentam a expressão do
LOX-1 no endotélio, sugerindo que ele possa estar
expresso localmente nas placas ateromatosas em
formação, onde há estímulos mecânicos e inflamatórios.
Dentre os ligantes para o LOX-1 estão lipídios
oxidados da LDL, e também células apoptóticas,
confirmando sua função de scavenger (31). A captação
de LDLox por meio do LOX-1 modula algumas
funções celulares. Ao promover estresse oxidativo em
células endoteliais, ativa o fator de transcrição nuclear
NFκB, cuja função é promover a transcrição de genes
pró-inflamatórios (32). Em cultura de células
musculares lisas, a internalização da LDLox induz
apopose celular, sendo possível que, in vivo, este
processo possa fragilizar a capa fibrótica da placa (33).
LOX-1 pode ser encontrado em forma solúvel no
plasma. Seus níveis circulantes elevados podem refletir
a atividade da doença aterosclerótica (31), mas ainda
não há estudos avaliando o papel do LOX-1 como
marcador de risco cardiovascular na SM.
Resposta imune à LDLm: geração de autoanticorpos
Crescem as evidências experimentais de uma participação
da imunidade adquirida no processo aterosclerótico.
Auto-anticorpos direcionados à LDLox foram
detectados no plasma de indivíduos com fatores de
risco ou doença cardiovascular estabelecida, e imunocomplexos
formados a partir destes com a LDLox
foram encontrados em placas de ateroma. Porém, o
papel deste sistema imune na origem e progressão da
doença aterosclerótica foi pouco estudado e a
importância dos anticorpos como marcadores de risco
cardiovascular ainda não-estabelecida (34).
As modificações sofridas pela LDL, mesmo
sendo sutis, transformam-na em uma partícula altamente
imunogênica. Fosfolipídios contendo ácidos
graxos poliinsaturados, após sofrerem modificações
oxidativas, ligam-se a resíduos de lisina na ApoB,
gerando neo-epitopos antigênicos, desencadeando,
dessa forma, uma resposta auto-imune. Em modelos
animais, títulos plasmáticos elevados de anti-LDLox
correlacionaram-se fortemente com idade (35) e dieta
rica em colesterol (36). Em humanos, anticorpos anti-
LDLox foram detectados no plasma tanto de indivíduos
com elevado risco cardiovascular (37) como em
populações aparentemente saudáveis (38). Salonen e
cols. relataram que títulos basais de anti-MDA-LDL
foram excelente preditor do aumento da espessura
íntima-média da artéria carótida, em um período de
dois anos, em população finlandesa de homens
saudáveis (39). Os estudos relacionando os anticorpos
anti-LDLox com doença cardiovascular, ou seus fatores
de risco, têm encontrado resultados conflitantes
(34). Cabe ressaltar que críticas à detecção da LDLox
baseiam-se no fato de que a oxidação da partícula
poderia ocorrer durante o processo analítico e, sendo
assim, a determinação dos seus auto-anticorpos seria
um indicador mais fiel do que ocorre in vivo (20).
Em indivíduos com DM tipo 1, Lopes-Virella e
cols. (37) encontraram relação inversa entre a presença
de anticorpos livres anti-LDLox no plasma e surgimento
de doença arterial coronariana (DAC). O
mesmo estudo mostrou correlação direta entre
imunocomplexos formados por estes anticorpos com a
LDLox e DAC. A formação destes imunocomplexos
parece ser importante no processo aterogênico de
indivíduos diabéticos, uma vez que sua captação por
receptores Fc gama específicos dos macrófagos induz
um massivo acúmulo de colesterol nestas células, e a
liberação de citocinas inflamatórias (30).
Estudos ligando a resposta imune à LDLox e o
risco cardiovascular conferido pela SM são muito
escassos. Até o presente, apesar de vários relatos sobre
anticorpos anti-LDLox presentes em indivíduos com
DM (37) ou com DCV (40,41), pouco ou nada se
pode dizer a respeito da formação de auto-anticorpos
como um dos mecanismos aterogênicos da SM.
Reação inflamatória à LDLm: produção de
citocinas
A aterosclerose é considerada uma doença imuneinflamatória,
na qual células imunocompetentes, tais
como monócitos/macrófagos e linfócitos T, estão presentes
em todos os estágios da lesão. A disfunção
endotelial, considerada como passo inicial na aterogênese,
caracteriza-se por uma resposta inflamatória da
parede vascular à injúria, ou seja, um conjunto de
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reações celulares e moleculares a diversos agressores,
dentre eles o aumento da concentração de LDL e a
presença de LDLm (29). Esta lipoproteína atua no
endotélio induzindo a expressão gênica do fator
estimulador de colônia de macrófagos e da proteína
quimiotática para monócitos 1 (MCP-1), estimulando
a replicação de macrófagos no espaço sub-endotelial e
recrutando mais células inflamatórias para a lesão em
formação (29). Ao captarem LDLm, os macrófagos
estimulam a proliferação de linfócitos T helper. Seguese
uma conversa cruzada entre estas duas populações
de células, cada qual produzindo citocinas específicas,
implementando o processo inflamatório crônico
característico da doença (34).
A produção de citocinas pelas células endoteliais
sob estímulo da LDLm foi demonstrada em
estudos in vitro. Sanchez-Quesada e cols. mostraram
que a LDL(-) em baixas concentrações induziu a
liberação de MCP-1 e interleucina 8 (IL-8) pelas
células endoteliais (42,43). Estas citocinas, por sua
vez, atraem respectivamente monócitos e linfócitos,
perpetuando o ciclo inflamatório. Os autores apontam
para a possibilidade de que, in vivo, uma pequena
quantidade de LDL(-) desencadeie resposta inflamatória
no endotélio, e que este efeito seja mais pronunciado
em indivíduos hipercolesterolêmicos, nos
quais a proporção de LDL(-) no plasma chega a ser
oito vezes maior que nos indivíduos normolipidêmicos
(43).
A bioatividade da partícula de LDLm, que
confere seu poder de agressão ao endotélio, depende,
em parte, de seu conteúdo de lipídios oxidados. A
quantidade de lipídios bioativos é regulada por
enzimas, entre as quais destaca-se a acetil-hidrolase do
fator ativador de plaquetas (PAF-AH) e a fosfolipase
A2 (PLA2), associadas à lipoproteína. A atividade da
PAF-AH é mais pronunciada na sub-população de
LDL(-) (44) e também nas LDLpd (20), sugerindo
um papel pró-aterogênico para a enzima. No entanto,
ao exercer sua ação, a PAF-AH hidrolisa fosfolipídios
oxidados, removendo o excesso de NEFAs oxidados
da partícula, teoricamente diminuindo seu potencial
inflamatório. Estudos in vivo com inibidores específicos
desta fosfolipase serão necessários para certificar
seu papel pró ou anti-inflamatório no processo aterogênico
(20,44).
É possível que a indução de citocinas pela
LDL(-), decorrente da ação dos seus lipídios oxidados,
ocorra através da cascata inflamatória dependente do
NFκB. Fosfolipídios oxidados, como a lisolecitina e o
ácido lisofosfatídico, induzem a expressão de genes
pró-inflamatórios em células endoteliais, ativando o
NFκB (20); os NEFAs, presentes em grande quantidade
na LDL(-), também são capazes de ativá-lo, atuando
como mediadores da inflamação (20), pelo fato de os
genes que codificam citocinas, como a MCP-1 e a IL-
8, conterem sítios de ligação para este fator de transcrição
(42). De fato, o NFkB em sua forma ativada foi
detectado em áreas ateromatosas (45). Sabendo-se que
a insulina apresenta propriedades anti-inflamatórias,
atribuídas em parte à sua capacidade de inibir a ação
do NFκB (46), pode-se supor que as vias inflamatórias
ativadas por ele possam ser um elo entre a oxidação
lipídica, inflamação e aterosclerose em estados de
resistência à insulina.
Citotoxicidade da LDLm
A indução direta de apoptose nas células endoteliais é
um dos mecanismos pelos quais a LDLox in vitro
revela efeitos pró-aterogênicos. Para esclarecer se a
LDL in vivo apresenta tais efeitos, Sevanian e cols.
isolaram a fração LDL(-) do plasma de macacos e
verificaram que ela exibe efeitos citotóxicos em cultura
de células endoteliais, não observados com a LDLn
(47). Outros pesquisadores também verificaram efeitos
citotóxicos exacerbados da LDL(-) em cultura de
células endoteliais de veia umbilical humana (48).
Recentemente, buscando elucidar os mecanismos próapoptóticos
da LDL circulante, Chen e cols. isolaram
cinco frações da LDL do plasma de indivíduos
hipercolesterolêmicos, de acordo com a carga elétrica
da partícula, denominando de L5 a fração mais eletronegativa.
A subfração L5, moderadamente oxidada,
promoveu a apoptose de células vasculares através da
supressão da transcrição do fator de crescimento de
fibroblastos tipo 2 (FGF-2), peptídeo promotor da
sobrevivência celular (49).
Desenvolvimento e instabilização da placa
aterosclerótica – papel da LDLm nos eventos
cardiovasculares agudos
Desde a disfunção endotelial até a ruptura de lesões na
parede vascular, pode-se observar a participação ativa
da LDLm como um agente pró-aterogênico. Inicialmente,
os lipídios oxidados da partícula atuam como
agressores ao endotélio e a resposta compensatória à
injúria altera sua homeostase. A primeira lesão observada
na parede arterial é a estria gordurosa, composta
principalmente de macrófagos, transformados em
células espumosas após a internalização da LDLox.
Esta reação inflamatória busca inicialmente combater
os agentes agressores, mas, se não for capaz de
neutralizá-los por completo, pode continuar indefinidamente
(29).
LDL na Síndrome Metabólica
Siqueira, Abdalla & Ferreira
340 Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 nº 2 Abril 2006
A seguir, as células musculares lisas começam a
migrar da camada média para a íntima, se proliferam e
secretam colágeno, dando origem à lesão intermediária.
Nesta fase, o espessamento da íntima provoca o
remodelamento, ou seja, uma dilatação da artéria
compensatória ao estreitamento do lúmen. Mais uma
vez, sob o estímulo da LDLox, entre outros, as células
do sistema imune local liberam enzimas, citocinas e
fatores de crescimento que podem induzir necrose
focal. Ciclos repetidos de acúmulo e ativação de células
mononucleares, migração e proliferação das células
musculares lisas com produção de colágeno, levam ao
aumento progressivo da lesão, até que se estruture uma
capa fibrosa ao redor de um núcleo lipídico e de tecido
necrótico, a chamada lesão avançada. Quando a artéria
já não consegue se dilatar adequadamente, a lesão
pode então alterar o fluxo sanguíneo, manifestando-se
clinicamente por síndromes coronarianas estáveis (29).
O excesso de células espumosas no core lipídico
torna a placa mais frágil, sendo que uma fratura na
capa fibrosa, com conseqüente formação de trombo,
pode complicar a lesão avançada, sendo considerada a
principal causa de eventos cardiovasculares agudos.
Esta capa fibrosa sofre remodelamento dinâmico e
contínuo, sendo que o balanço entre os processos de
síntese e degradação dos seus componentes é controlado
por mediadores inflamatórios, liberados em parte
como resposta à LDLox. As citocinas podem induzir a
expressão de metaloproteinases da matriz extracelular,
enzimas que digerem as fibras de colágeno e elastina,
fragilizando a capa da lesão (50). Macrófagos em cultura,
tratados com LDLox, exibiram aumento na expressão
da metaloproteinase tipo 9, assim como redução
da expressão do inibidor tissular desta enzima (51).
Outro ponto de interesse é a população de
células musculares lisas da placa. Sítios de trombose
fatal onde as placas se rompem por falha mecânica,
tipicamente têm poucas células musculares lisas. A
morte destas células, responsáveis pela manutenção e
reparo da matriz extracelular, pode ser desencadeada
por estímulos inflamatórios locais (50). Comentamos
previamente que a captação de LDLox por receptores
scavenger das células musculares lisas induz a apoptose
celular (33), implicada na desestabilização e tendência
à ruptura da lesão aterosclerótica. Cabe ressaltar que os
eventos aterotrombóticos são mais comuns em
bifurcações arteriais, onde o turbilhonamento do fluxo
sanguíneo confere maior estresse mecânico, facilitando
o rompimento das placas instáveis.
Uma minoria dos eventos agudos decorre de
erosão da superfície do endotélio. Neste caso, são as
células endoteliais que sofrem apoptose sob estímulo
inflamatório, ou secretam proteinases estimuladas pela
LDLox, favorecendo a lesão da íntima. Nestas circunstâncias,
o desequilíbrio entre as propriedades prótrombóticas
e fibrinolíticas do endotélio favorece a
trombogênese. As células endoteliais expressam fator
tissular pró-coagulante e aumentam a produção do
inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1). O
processo inflamatório presente no endotélio da lesão
aterosclerótica diminui sua produção de óxido nítrico
(NO); adicionalmente, as ROS podem neutralizar seu
efeito vasodilatador provocando vasoespasmo, ou
diminuir sua ação antiinflamatória na via do NFκB, ou,
ainda, inibir seus efeitos anti-agregação plaquetária.
Conjuntamente, estas ações concorrem para o desenvolvimento
do trombo no ateroma sob estresse oxidativo
(50). A figura 1 esquematiza a instabilização e
trombose da placa aterosclerótica.
A presença da LDLox associa-se à vulnerabilidade
das placas ateroscleróticas. Estudo envolvendo
pacientes coronariopatas encontrou níveis séricos de
LDLox mais elevados nos portadores de infarto agudo
do miocárdio do que naqueles com angina instável ou
estável, correlacionando-a com a gravidade do quadro
(52). Na mesma linha, altas concentrações de LDLox
no plasma ou na placa de pacientes submetidos à
endarterectomia carotídea associaram-se à tendência à
ruptura das lesões (53). Outros autores encontraram,
ainda, aumento nos níveis de LDLox e de seus
marcadores – o anti-LDLox e imunocomplexos anti-
LDL/LDLox – na síndrome coronariana aguda,
refletindo uma possível liberação da LDLox na circulação
e uma resposta imune exacerbada (54). Dessa
forma, é provável que estas determinações possam se
Figura 1. participação da LDL modificada na instabilização
e trombose da placa ateromatosa
LDL na Síndrome Metabólica
Siqueira, Abdalla & Ferreira
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 nº 2 Abril 2006 341
tornar úteis no diagnóstico de eventos cardiovasculares
agudos. No contexto da SM, a LDLox foi, ainda,
pouca explorada e mais estudos são desejáveis para
fixar seu papel como marcador de risco cardiovascular.
Considerações finais
Apesar dos avanços no estudo do perfil lipídico, a LDL
continua sendo um dos principais fatores de risco
cardiovascular e o mais amplamente utilizado. No entanto,
uma das limitações do emprego desta lipoproteína
refere-se ao fato de que o aumento da sua
concentração sanguínea não é suficiente para explicar a
ocorrência de síndromes agudas. Isso denota que as
alterações qualitativas da partícula, ou seja, sua
composição química e seu poder de agressão à parede
arterial, têm importância fundamental para o entendimento
de tais eventos. A presente revisão resgatou o
conhecimento sobre a participação da LDL, desde as
primeiras modificações ocorridas na vigência da SM,
até seu papel na formação e instabilização da placa
aterosclerótica e trombose aguda.
Muitos dados provêm de estudos experimentais,
principalmente no que se refere à LDL(-) ou
minimamente modificada. Várias metodologias vêm
sendo desenvolvidas para a dosagem da LDLox in
vivo, dos seus anticorpos ou imunocomplexos, mas
ainda são raros os relatos de sua importância como
preditora de risco cardiovascular na SM. É imprescindível
a realização de estudos epidemiológicos prospectivos
para comprovar esta relação.
A LDLpd, ou padrão B, foi mais comumente
estudada em coortes, sendo incontestável sua presença
na dislipidemia da SM e sua relação com risco cardiovascular.
Porém, na prática clínica, sua determinação
ainda é pouco empregada por limitações técnicas.
Em resumo, a presença marcante da LDLm em
todas as etapas da aterogênese reforça a importância de
se delinear estudos mais amplos para esclarecer seu
papel, particularmente no contexto da SM. Também,
alerta-se para a necessidade de uniformização dos
termos até agora empregados e do desenvolvimento de
métodos simples para a determinação de LDLs
modificadas, a fim de que possam ser mais amplamente
utilizadas na prática clínica.
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Universidade Federal de São Paulo
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