Apolipoproteínas B, apolipoproteínas A-I, prognóstico, fatores de risco.

Apo B/Apo A-I Ratio and Cardiovascular Risk Prediction
Luciana Moreira Lima, Maria das Graças Carvalho, Marinez Oliveira Sousa
Universidade Federal de Minas Gerais - Belo Horizonte, MG - Brasil
Correspondência: Marinez Oliveira Sousa •
Av. Antônio Carlos, 6627 - UFMG - Faculdade de Farmácia - 31270-901 - Belo Horizonte, MG - Brasil
E-mail: marinez@farmacia.ufmg.br
Artigo recebido em 26/06/06; revisado recebido em 17/11/06; aceito em 17/11/06.
Apolipoproteínas A-I e B
As apolipoproteínas são proteínas que estão em associação com lípides nas partículas de lipoproteínas e desempenham funções importantes no metabolismo lipoprotéico, como transporte dessas moléculas hidrofóbicas no meio aquoso plasmático, ligação aos receptores específicos na superfície celular para direcionar corretamente os lípides para os órgãos-alvo e tecidos do organismo, e ativação ou inibição de enzimas envolvidas no metabolismo lipídico1. A apolipoproteína A-I (apo A-I) é o maior componente da partícula de lipoproteína de alta densidade (HDL), representando cerca de 45% de sua massa molecular2, e atua como cofator para a enzima lecitina colesterol acil transferase, e também como mediador na transferência do colesterol das células para as partículas de HDL, processos importantes para o transporte reverso do colesterol para o fígado2. A apolipoproteína B (apo B) está presente nos quilomícrons como apo B-48 e nas lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), lipoproteína de densidade intermediária (IDL), e lipoproteína de baixa densidade (LDL) como apo B-100, que é responsável pela ligação da lipoproteína ao seu receptor tecidual específico3. A apo B é a principal proteína funcional para o transporte de colesterol para as células periféricas4. Cerca de 90% da proteína na LDL se constitui de apo B5.
As partículas de LDL, IDL e VLDL apresentam uma molécula de apo B em sua estrutura3, e, dessa forma, a concentração plasmática de apo B indica o número total de partículas potencialmente aterogênicas, correlacionando-se com o nível de colesterol não-HDL6. A concentração plasmática de apo A-I é fortemente associada com HDLc, e a expressão de apo A-I pode ser responsável pela determinação dos níveis plasmáticos de HDLc6. Assim, o índice apo B/apo A-I representa o balanço entre as partículas de colesterol potencialmente aterogênicas ricas em apo B e as partículas de colesterol antiaterogênicas ricas em apo A-I.
As pesquisas envolvendo o valor preditivo das apolipoproteínas A-I e B nas doenças ateroscleróticas surgiram há aproximadamente duas décadas, inicialmente em estudos do tipo caso-controle7-9 e, posteriormente, em estudos prospectivos10-12. Atualmente, os níveis plasmáticos das apolipoproteínas A-I e B têm sido descritos como melhores preditores de doenças ateroscleróticas do que as concentrações de lípides e lipoproteínas6,13, e tem sido sugerido que o índice apo B/apo A-I representa um parâmetro superior para predição de risco cardiovascular do que outros índices lipídicos, como colesterol total/HDLc, LDLc/HDLc e colesterol não-HDL/HDLc14,15.
Considerações analíticas
As dosagens das apolipoproteínas apresentam algumas vantagens metodológicas quando comparadas com a quantificação de LDLc. Na maioria das vezes, o LDLc é quantificado usando-se a equação de Friedewald16, a qual fornece uma estimativa dos valores de LDLc, e depende das dosagens de colesterol total, triglicérides e HDLc17. Dessa forma, a estimativa pode incorporar os possíveis erros analíticos desses três parâmetros utilizados para o cálculo do LDLc6, aumentando assim a probabilidade de erros, com potencial impacto nas decisões clínicas18. Essa equação apresenta, ainda, várias limitações, e a estimativa do LDLc não pode ser ampliada para amostras apresentando níveis de triglicérides superiores a 400 mg/dl, amostras contendo quilomícrons e para pacientes portadores de disbetalipoproteinemia19. Além disso, os estudos têm demonstrado que o método homogêneo para a dosagem de LDLc e a estimativa desses valores pela equação de Friedewald não apresentam resultados semelhantes20-22.
As apolipoproteínas, por sua vez, podem ser medidas diretamente no plasma, por métodos exatos e precisos, padronizados internacionalmente23,24, utilizando-se material de referência comum para apo A-I e apo B, o qual não está disponível para as medidas de HDLc e LDLc, e sem a interferência significativa de níveis elevados de triglicérides18. Os níveis plasmáticos das apolipoproteínas sofrem pouca influência de variáveis biológicas, enquanto os lípides apresentam flutuação dos níveis plasmáticos em resposta aos vários estímulos do controle metabólico4. Dessa forma, as variáveis pré-analíticas exercem menor influência nas dosagens das apolipoproteínas A-I e B, que podem ser quantificadas mesmo sem a necessidade de jejum prévio do paciente11,12,25.
No Brasil, os custos operacionais relacionados com as determinações das apolipoproteínas reduziram consideravelmente nos últimos anos, com a introdução no mercado brasileiro de conjuntos de reagentes nacionais com padronização internacional. Esse fato propiciou a realização das determinações das apolipoproteínas A-I e B por um maior número de laboratórios clínicos, por um custo mais
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acessível aos pacientes e com cobertura desses pela maioria dos convênios de saúde do país.
Índice apo B/apo A-I e doença arterial coronariana (DAC)
O valor preditivo das apolipoproteínas A-I e B para DAC está bem estabelecido e documentado na literatura. Níveis elevados de apo B, diminuição dos níveis de apo A-I e aumento do índice apo B/apo A-I têm sido consistentemente associados ao risco de DAC26-29.
Quatro estudos prospectivos recentes destacam importantes evidências para a associação entre as apolipoproteínas A-I e B e a DAC. O Quebec Cardiovascular Study10 avaliou 2.155 homens canadenses e foi o primeiro estudo prospectivo a demonstrar que a apo B foi superior aos índices lipídicos convencionais na predição de risco cardiovascular. No mesmo estudo, após um acompanhamento de 13 anos30, níveis plasmáticos elevados de apo B permaneceram como fator de risco independente para a predição de eventos coronarianos isquêmicos, e os autores concluíram que essa associação é maior em homens com níveis desejáveis de LDLc.
Na avaliação de cerca de 170 mil indivíduos suecos, o estudo AMORIS (Apolipoprotein-related Mortality Risk)11 demonstrou que a apo B se apresentou como melhor marcador de risco cardiovascular do que o LDLc, especialmente em indivíduos com níveis desejáveis de LDLc, independentemente do sexo. O índice apo B/apo A-I foi identificado nesse estudo como a variável isolada mais fortemente associada com o aumento do risco de infarto agudo do miocárdio (IAM) fatal, principalmente quando os níveis lipídicos estavam na faixa de valores desejáveis. Outros dados obtidos nesse estudo15 mostraram que o índice colesterol total/HDLc subestima consideravelmente o risco cardiovascular e que o índice apo B/apo A-I apresentou-se como a melhor variável relacionada a lípides para quantificar o risco coronariano, quando comparado com os índices colesterol total/HDLc, LDLc/HDLc e colesterol não-HDL/HDLc14.
Já o estudo INTERHEART31 avaliou cerca de 30 mil indivíduos de 52 países e demonstrou que o índice apo B/apo A-I se mostrou mais fortemente associado com a predição de IAM do que vários fatores de risco convencionais, entre esses tabagismo, hipertensão, diabetes, estresse e obesidade abdominal, independentemente de sexo, idade e origem étnica. No estudo MONICA/KORA32, 1.414 homens e 1.436 mulheres sem história prévia de IAM foram avaliados durante 13 anos. O principal resultado desse estudo foi a observação da forte associação entre níveis aumentados de apo B e risco aumentado para IAM, e a elevação dos níveis de apo A-I não foi significativamente associada ao baixo risco de IAM. Entretanto, a análise multivariada demonstrou que o índice apo B/apo A-I se associou fortemente ao risco de IAM, mesmo após ajustes para idade, índice de massa corporal, tabagismo, diabetes e hipertensão.
Contrariamente, o Women’s Health Study33, onde cerca de 15 mil mulheres acima de 45 anos foram avaliadas por um período de 10 anos, observou que o colesterol não-HDL e o índice colesterol total/HDLc foram tão eficientes quanto as apolipoproteínas A-I e B e o índice apo B/apo A-I para predição do risco cardiovascular. No entanto, a apo B se comportou como o melhor parâmetro isolado para predição de futuros eventos cardiovasculares em mulheres.
Enquanto alguns estudos demonstraram a utilidade de níveis elevados de apo B como preditores de risco cardíaco32,34, outros atribuíram esse risco à diminuição dos níveis de apo A-I35. Entretanto, prevalece um consenso na literatura de que o balanço entre as partículas aterogênicas e antiaterogênicas, refletido pelo índice apo B/apo A-I, representa um parâmetro adicional e importante para predição do risco cardiovascular, sendo atualmente considerado superior aos lípides, lipoproteínas e índices lipídicos convencionais14,36.
Índice apo B/apo A-I e doença arterial em outros sítios anatômicos
Ao contrário da vasta literatura disponível para o risco de DAC, a associação entre aterosclerose periférica com o índice apo B/apo A-I ainda não está bem consolidada, sendo essa correlação descrita em poucos estudos. Em 1984, McConathy e cols.37 demonstraram que as apolipoproteínas A-I e B foram importantes para diferenciar indivíduos com doença arterial obstrutiva periférica (DAOP) de indivíduos hígidos em um grupo de mulheres, quando os dados foram analisados em conjunto com as dosagens de colesterol total e triglicérides. Por sua vez, no estudo prospectivo de Schmidt e cols.38, envolvendo 391 homens adultos, acompanhados durante 6,6 anos, observou-se que o índice apo B/apo A-I apresentou associação com aterosclerose na artéria femoral e com risco aumentado para doenças cardiovasculares, comportando-se como um marcador de risco superior ao LDLc. Dois estudos de coorte transversal conduzidos em nosso laboratório (dados não-publicados) mostraram resultados controversos em relação ao índice apo B/apo A-I e aterosclerose periférica. No primeiro estudo, o índice apo B/apo A-I se apresentou significativamente elevado em pacientes jovens com aterosclerose periférica em diferentes sítios anatômicos (membros superiores, inferiores e retina), quando comparados com indivíduos hígidos. Contrariamente, outro estudo avaliando pacientes idosos apresentando doença arterial periférica apenas em membros inferiores, o índice apo B/apo A-I não apresentou contribuição adicional quando os pacientes foram comparados com indivíduos hígidos. Apesar de as diferenças na composição dos grupos terem sido significativas (idade, fatores de risco, sítios anatômicos comprometidos etc), esses dados reforçam a idéia da necessidade de estudos adicionais envolvendo o índice apo B/apo A-I e doenças ateroscleróticas periféricas.
Com relação à aterosclerose em artérias cerebrais, as evidências são recentes e escassas. No estudo de Bhatia e cols.39, envolvendo 261 pacientes com isquemia transitória prévia, acompanhados por 10 anos, o índice apo B/apo A-I apresentou-se como o melhor preditor independente para AVC isquêmico nesse grupo de pacientes, seguido pela apo B, quando os dados foram analisados em conjunto com lípides, lipoproteínas e índices lipídicos tradicionais. Essa observação foi confirmada pelo estudo AMORIS40, o qual demonstrou uma forte associação entre o índice apo B/apo A-I e o risco de desenvolvimento de acidente vascular cerebral
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(AVC), isquêmico ou não, sugerindo que essa associação seria semelhante à observada para DAC. A análise multivariada deste último estudo também demonstrou que o índice apo B/apo A-I foi melhor preditor de risco do que os índices convencionais colesterol total/HDLc e LDLc/HDLc, constituindo-se em um melhor marcador de eventos isquêmicos.
Índice apo B/apo A-I e agentes hipolipemiantes
Estudos envolvendo o índice apo B/apo A-I têm demonstrado que os agentes hipolipemiantes, sobretudo as estatinas, exercem efeitos relevantes no perfil apolipoprotéico, algumas com significativa redução nos níveis de apo B41, outras com aumento nos níveis de apo A-I e outras ainda atuando nas duas apolipoproteínas6,42,43. Dessa forma, o tratamento com esses agentes pode apresentar um grande potencial em corrigir o balanço anormal entre lipoproteínas aterogênicas e antiaterogênicas que está intimamente associado com o risco cardiovascular.
O uso das apolipoproteínas A-I e B, assim como o índice apo B/apo A-I, como meta terapêutica para agentes hipolipemiantes, no entanto, ainda não está completamente consolidado pela literatura. A inclusão desses parâmetros nos consensos americano e europeu para prevenção de doenças cardiovasculares tem sido alvo de controvérsia e discussão entre os pesquisadores da área44. O maior problema destacado seria o fato de que, uma vez definida a meta terapêutica para o índice apo B/apo A-I, seria melhor diminuir os valores do numerador (apo B) ou aumentar os valores do denominador (apo A-I)? As evidências a favor da diminuição dos níveis de apo B são muito fortes45,46, mas o aumento dos níveis de apo A-I também é importante para diminuir o risco cardíaco28. O mérito dos benefícios dos agentes hipolipemiantes no perfil apolipoprotéico não está sendo questionado [ver ref. 44], mas um bom marcador de risco cardiovascular não necessariamente precisa indicar uma meta para terapia. Dessa forma, a elevação do índice apo B/apo A-I pode perfeitamente ser usada apenas como um marcador de risco aumentado. e não necessariamente como
Tabela 1 - Risco de IAM em relação ao aumento dos valores do
índice apo B/apo A-I
Baixo risco
Risco moderado
Alto risco
Homens
0,40 – 0,69
0,70 – 0,89
0,90 – 1,10
Mulheres
0,30 – 0,59
0,60 – 0,79
0,80 – 1,00
Adaptação dos estudos AMORIS11 e INTERHEART31.alvo para terapia com agentes hipolipemiantes.
Pontos de corte
Em 2004, Walldius e cols.6 sugeriram pontos de corte para o índice apo B/apo A-I de 0,9 e 0,8 para homens e mulheres, respectivamente, demonstrando que valores superiores a esses representariam risco aumentado para doenças cardiovasculares. Esses valores têm sido confirmados por outras pesquisas37,47,48 e os resultados dos estudos AMORIS5 e INTERHEART31 estabeleceram faixas de risco para infarto agudo do miocárdio, mostrados na tabela 1.
Conclusão
Com base nas recentes evidências das vantagens do uso das apolipoproteínas A-I e B como marcadores de risco cardiovascular, o índice apo B/apo A-I emerge como importante parâmetro complementar para avaliação desse risco, especialmente em indivíduos normolipêmicos, com potencial importância para aplicação na monitoração de pacientes de alto risco em terapia com agentes hipolipemiantes no futuro.
Financiamento: Capes e CNPq.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.
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