Inositol é um composto derivado do metabolismo da glicose e, na literatura científica, também é discutível ser uma vitamina. É encontrado e amplamente distribuído na dieta humana, tanto em fontes vegetais como animais. Está presente nas em frutas, principalmente, as cítricas (exceto limão), lecitina de soja, grãos integrais, raízes, melão, levedo de cerveja, germén de trigo, passas, repolho e nas vísceras como coração e fígado. Pode ser produzido pela flora intestinal.
Em relação aos seus benefícios, tem como principal função neutralizar o colesterol, pois tem papel de auxiliar na quebra de gorduras e colesterol, portanto, pode haver diminuição nos níveis de colesterol com o uso de inositol em associação a coilina. Estas duas substâncias juntas podem impedir a aterosclerose, ou seja, o endurecimento das artérias.
Também é um importante componente do organismo por participar da formação de parte das membranas celulares, representando entre 2 e 12% do total de todos os tecidos do corpo humano. Age no funcionamento do sistema nervoso, nutrindo as células cerebrais e, desta forma, auxiliando a transmissão de impulsos nervosos, melhora da comunicação cerebral, memória e inteligência.
Parece também ter efeitos benéficos no fígado, exercendo função protetora sobre suas células, pois previne o acúmulo de gordura no fígado e, por este motivo, é bastante utilizado no tratamento de problemas hepáticos. Estudos demonstram que o inositol teve um efeito terapêutico significativo na depressão, pânico, e doenças de desordem obsessiva compulsiva, uma vez que é necessário para o correto funcionamento dos neurotransmissores serotonina e acetilcolina (neurotransmissores são substâncias químicas produzidas pelos neurônios e utilizadas por eles para transmitir sinais para outros neurônios ou células).
Também foi demonstrado em estudo realizado em praticantes de atividade física que a suplementação dietética de inositol exerce influência positiva no desempenho anaeróbio. Verificou-se no grupo que recebeu dose diária de inositol (0,2g/kg/dia) durante 14 dias, maior potência e menor pico de lactato plasmático quando comparado ao grupo que não recebeu a suplementação, após teste máximo em bicicleta ergométrica. Este achado, segundo os estudos, é decorrente de seu papel como potente agente lipotrópico, ou seja, atua transformando a gordura em fonte de energia.
Alguns estudos sugerem que a sua deficiência parece estar associada a coceira e escamação na pele, constipação intestinal (prisão de ventre), queda de cabelo e aumento nos níveis de colesterol.
SUCOS PREMIUM MONA VIE
Armazem Gaia
terça-feira, 31 de maio de 2011
O que é o Inositol?
O inositol (C6H12O6) é uma substância que atua como fator de crescimento de animais e microrganismos, frequentemente utilizada como vitamina do complexo B. Também é chamada de dambose.
Inositol (que é encontrado de modo mais abundante na forma de mio-inositol, cis-1,2,3,4-trans-4,6-cicloexanoexol) é um poliálcool cíclico que desempenha um importante papel como base estrutural para mensageiros secundários em células eucarióticas tais como inositol fosfatos (IPn). O Inositol é encontrado em muitos alimentos, de modo especial, em cereais e frutas. O Mio-inositol era considerado uma vitamina pertencente ao complexo B, mas não é mais considerado porque pode ser sintetizado pelo corpo humano.
Inositol é base de inúmeros sinalizadores celulares e mensageiros secundários, estando envolvido em vários processos biológicos, tais como: montagem do citoesqueleto; controle da concentração intracelular do íon Ca2+; manutenção do potencial de membrana das células; modulador da atividade da insulina; quebra das gorduras; redução dos níveis de colesterol no sangue.
Psicológicas: Pacientes acometidos de depressão geralmente apresentam redução dos níveis de inositol no líquido cefalorraquidiano (cerebrospinal). Alguns resultados preliminares de estudos com suplementos de inositol revelam promissores avanços para pessoas que sofrem de distúrbios tais como bulimia, síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e transtornos bipolares.
Inositol (que é encontrado de modo mais abundante na forma de mio-inositol, cis-1,2,3,4-trans-4,6-cicloexanoexol) é um poliálcool cíclico que desempenha um importante papel como base estrutural para mensageiros secundários em células eucarióticas tais como inositol fosfatos (IPn). O Inositol é encontrado em muitos alimentos, de modo especial, em cereais e frutas. O Mio-inositol era considerado uma vitamina pertencente ao complexo B, mas não é mais considerado porque pode ser sintetizado pelo corpo humano.
Inositol é base de inúmeros sinalizadores celulares e mensageiros secundários, estando envolvido em vários processos biológicos, tais como: montagem do citoesqueleto; controle da concentração intracelular do íon Ca2+; manutenção do potencial de membrana das células; modulador da atividade da insulina; quebra das gorduras; redução dos níveis de colesterol no sangue.
Psicológicas: Pacientes acometidos de depressão geralmente apresentam redução dos níveis de inositol no líquido cefalorraquidiano (cerebrospinal). Alguns resultados preliminares de estudos com suplementos de inositol revelam promissores avanços para pessoas que sofrem de distúrbios tais como bulimia, síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e transtornos bipolares.
CARTÃO E CHIP PROTETOR CONTRA RADIAÇÃO
Cartão Winalite - Proteção contra a radiação
O Risco das Ondas Eletromagnéticas
As contínuas melhoras na indústria moderna e o rápido desenvolvimento da ciência e da tecnologia tem levado ao aumento da utilização de inúmeros aparelhos elétricos de uso doméstico e outros equipamentos eletrônicos. Entretanto, se por um lado isso facilita imensamente a realização de várias tarefas de nossa vida diária, trabalho e estudo, por outro, acarreta riscos potenciais a nossa saúde.
A ciência já comprovou que os artefatos elétricos e eletrônicos emitem ondas eletromagnéticas de diversas intensidades e longitudes. Essas ondas eletromagnéticas são incolores, inodoras, invisíveis e intangíveis, porém possuem um alto poder de penetração. É muito difícil proteger-se delas e estão convertendo-se em uma nova forma de contaminação que afeta silenciosamente nossa saúde e podem provocar diversas doenças.
A radiação eletromagnéticatem já é reconhecida no mundo inteiro como um “Risco Público”. De acordo com vários registros documentados, a radiação eletromagnética poderia afetar o organismo, causando alterações como:
Mutações genéticas e incremento da taxa de incidência de câncer;
Interrupção das atividades eletromagnéticas normais do organimso, provocando desequilibrios organicos como dores de cabeça, insônia, palpitações, etc;
Dano aos olhos que em casos mais graves poderia levar à cegueira;
Alterações das funções da glândula tireóide, que levaria à inibição do crescimento dos ossos em crianças;
Distúrbios no fluxo de íons de cálcio através da membrana celular do organismo, afetando também o crescimento normal em ciranças e adoloscentes;
Risco de acúmulo radioativo que poderiam eventualmente causar danos permanentes.
Funções do Cartão Winalite
O Cartão Winalite consiste em um chip de alta tecnologia produzido através da combinação de dez tipos de Ferrita, material absorvente de ondas eletromagnéticas com vários elementos especiais. Esta combinação pode desviar as ondas eletromagnéticas até o chip. Consequentemente através da transmissão do entramado do cristal no chip, a energia da radiação eletromagnética converte-se em energia de calor a qual é dissipada para formar uma cortina cuja função é alterar a distribuição do campo eletromagnético ao redor do organismo. Desta forma, logrando o objetivo de absorver a radiação eletromagnética e eliminando os riscos relacionados ao corpo humano.
Características do Cartão Winalite
O Cartão Winalite protege a circulação bioeléctrica do sistema nervoso de distúrbios causados pela radiação eletromagnética externa. Ascélulas rejuvenecem de modo a adecuadar a vitalidade para construir uma resistência contra os riscos causados pela radiação eletromagnética. Isto asseguraria que a circulação biolétrica no corpo seja realizada sem complicações e ordenada a função de imunidade do corpo safim de manter a saúde do organismo.
Efeitos do Cartão Winalite
O Cartão Winalite foi testado pela Universidade de Tecnologia Electrônica e pelo Instituto Nacional de Tecnologia de Medição e Prova da China cujos resultados são o seguinte:
O Cartão Winalite pode absorver mais de 93,7% de radiação eletromagnética.
O Cartão Winalite pode reduzir a radiação eletromagnética em mais de 99%.
O Cartão Winalite é à prova de magnetismo, de água, é altamente resistente ao calor e não se rompe fácilmente.
O Cartão de Proteção contra a radiação eletromagnética Winalite tem registradas tres patentes no Departamento de Patentes Nacional da China, pelo design externo, novo e prático modelo e criação de material .
Veja este e outros produtos: entre no site http://loja.tray.com.br/loja/loja.php?loja=254696&parceiro=4974
O Risco das Ondas Eletromagnéticas
As contínuas melhoras na indústria moderna e o rápido desenvolvimento da ciência e da tecnologia tem levado ao aumento da utilização de inúmeros aparelhos elétricos de uso doméstico e outros equipamentos eletrônicos. Entretanto, se por um lado isso facilita imensamente a realização de várias tarefas de nossa vida diária, trabalho e estudo, por outro, acarreta riscos potenciais a nossa saúde.
A ciência já comprovou que os artefatos elétricos e eletrônicos emitem ondas eletromagnéticas de diversas intensidades e longitudes. Essas ondas eletromagnéticas são incolores, inodoras, invisíveis e intangíveis, porém possuem um alto poder de penetração. É muito difícil proteger-se delas e estão convertendo-se em uma nova forma de contaminação que afeta silenciosamente nossa saúde e podem provocar diversas doenças.
A radiação eletromagnéticatem já é reconhecida no mundo inteiro como um “Risco Público”. De acordo com vários registros documentados, a radiação eletromagnética poderia afetar o organismo, causando alterações como:
Mutações genéticas e incremento da taxa de incidência de câncer;
Interrupção das atividades eletromagnéticas normais do organimso, provocando desequilibrios organicos como dores de cabeça, insônia, palpitações, etc;
Dano aos olhos que em casos mais graves poderia levar à cegueira;
Alterações das funções da glândula tireóide, que levaria à inibição do crescimento dos ossos em crianças;
Distúrbios no fluxo de íons de cálcio através da membrana celular do organismo, afetando também o crescimento normal em ciranças e adoloscentes;
Risco de acúmulo radioativo que poderiam eventualmente causar danos permanentes.
Funções do Cartão Winalite
O Cartão Winalite consiste em um chip de alta tecnologia produzido através da combinação de dez tipos de Ferrita, material absorvente de ondas eletromagnéticas com vários elementos especiais. Esta combinação pode desviar as ondas eletromagnéticas até o chip. Consequentemente através da transmissão do entramado do cristal no chip, a energia da radiação eletromagnética converte-se em energia de calor a qual é dissipada para formar uma cortina cuja função é alterar a distribuição do campo eletromagnético ao redor do organismo. Desta forma, logrando o objetivo de absorver a radiação eletromagnética e eliminando os riscos relacionados ao corpo humano.
Características do Cartão Winalite
O Cartão Winalite protege a circulação bioeléctrica do sistema nervoso de distúrbios causados pela radiação eletromagnética externa. Ascélulas rejuvenecem de modo a adecuadar a vitalidade para construir uma resistência contra os riscos causados pela radiação eletromagnética. Isto asseguraria que a circulação biolétrica no corpo seja realizada sem complicações e ordenada a função de imunidade do corpo safim de manter a saúde do organismo.
Efeitos do Cartão Winalite
O Cartão Winalite foi testado pela Universidade de Tecnologia Electrônica e pelo Instituto Nacional de Tecnologia de Medição e Prova da China cujos resultados são o seguinte:
O Cartão Winalite pode absorver mais de 93,7% de radiação eletromagnética.
O Cartão Winalite pode reduzir a radiação eletromagnética em mais de 99%.
O Cartão Winalite é à prova de magnetismo, de água, é altamente resistente ao calor e não se rompe fácilmente.
O Cartão de Proteção contra a radiação eletromagnética Winalite tem registradas tres patentes no Departamento de Patentes Nacional da China, pelo design externo, novo e prático modelo e criação de material .
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CARTÃO PROTETOR CONTRA RADIAÇÃO
Cartão da Saúde: Evite a radiação eletromagnética e cuide de sua saúde! Você conhece os perigos que possuem as ondas eletromagnéticas? Elimina os efeitos da Radiação eletromagnética: O Cartão da Saúde ordena o ciclo do fluxo elétrico no sistema nervoso humano, evitando as desordens derivadas da radiação eletromagnética. Estimula a membrana celular e mantém a energia ativa adequada para que o organismo possa lutar contra a radiação eletromagnética. Melhora o sistema imunológico humano e mantém a boa saúde. Colocar o Cartão na área do peito durante o uso de dispositivos eletrônicos que operam próximos ao corpo (computadores, telefones celulares, jogos eletrônicos, etc.), em outras circunstancias também manter pendurado no pescoço ou leva-lo dentro da carteira, bolsa ou bolso da camisa ou calça, de forma assegurar que o corpo permaneça longe da radiação eletromagnética. O período de validade do Cartão – SAM é bastante longo, tem função duradoura e os benefícios obtidos permanecerão sempre com você. Características do Cartão da Saúde Manual do Cartão da Saúde O Cartão da saúde tem um chip interior de alta tecnologia, formado material magnético absorvente de ondas, o qual favorece que o dispositivo absorva a radiação que rodeia a pessoa, transformando a energia magnética em calor, mediante um campo que altera a distribuição eletromagnética circundante, absorvendo e eliminando seus efeitos sobre o ser humano. Função do Cartão da Saúde Sem dúvida! Com o compromisso de cuidar da saúde, Shenzhen Yuelang Techno Industrial Cia Ltda.
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OMS ALERRTA SOBRE OS RISCOS DO TELEFONE CELULAR
A radiação de telefones celulares pode causar câncer, anunciou a OMS (Organização Mundial de Saúde) nesta terça-feira. A agência lista o uso do telefone móvel como "possivelmente cancerígeno", mesma categoria do chumbo, escapamento de motor de carro e clorofórmio. A informação foi publicada no site CNN Health.
Antes do anúncio de hoje, a OMS havia garantido aos consumidores que a radiação não tinha sido relacionada a nenhum efeito nocivo à saúde.
Uma equipe de 31 cientistas de 14 países, incluindo Estados Unidos, tomou a decisão depois de analisar estudos revisados por especialistas sobre a segurança de telefones celulares.
A equipe encontrou provas suficientes para classificar a exposição pessoal como "possivelmente cancerígena para os seres humanos."
Isto significa que não existem estudos suficientes a longo prazo para concluir se a radiação dos telefones celulares é segura, mas há dados suficientes que mostram uma possível conexão, e que os consumidores devem ser alertados.
O tipo de radiação que sai de um telefone celular é chamado de não-ionizante. Não é como um raio-X, mas mais como um forno de micro-ondas de baixa potência.
"O que a radiação do micro-ondas faz, em termos mais simples, é semelhante ao que acontece aos alimentos no micro-ondas: cozinha o cérebro", disse Keith Black ao site da CNN, neurologista do Centro Médico Cedars-Sinai, em Lós Angeles.
A OMS classifica os fatores do ambiente em quatro grupos: cancerígenos --ou causadores de câncer-- para o homem; possivelmente cancerígeno para os seres humanos; não classificados quanto ao risco de câncer para o homem; e provavelmente não cancerígeno para os seres humanos.
O tabaco e o amianto estão na categoria "cancerígeno para os seres humanos". Chumbo, escapamento do carro e clorofórmio estão listados como "possivelmente cancerígeno para os seres humanos".
O anúncio foi feito do escritório da OMS em Lyon, na França, após o número crescente de pedidos de cautela sobre o risco potencial da radiação do celular.
A Agência Europeia do Ambiente pediu mais estudos, dizendo que os telefones celulares podem ser tão nocivos para a saúde pública quanto o tabagismo, o amianto e a gasolina.
O líder de um instituto de pesquisa do câncer da Universidade de Pittsburgh enviou um memorando a todos os funcionários, pedindo a diminuição do uso do celular por causa de um possível risco de câncer.
A indústria de telefonia celular afirma que não há provas conclusivas de que a radiação dos aparelhos cause impacto sobre a saúde dos usuários.
O anúncio de hoje pode ser um divisor de águas para as normas de segurança. Os governos costumam usar a lista da Organização Mundial de classificação de risco cancerígeno como orientação para as recomendações de regulamentação ou ações.
Antes do anúncio de hoje, a OMS havia garantido aos consumidores que a radiação não tinha sido relacionada a nenhum efeito nocivo à saúde.
Uma equipe de 31 cientistas de 14 países, incluindo Estados Unidos, tomou a decisão depois de analisar estudos revisados por especialistas sobre a segurança de telefones celulares.
A equipe encontrou provas suficientes para classificar a exposição pessoal como "possivelmente cancerígena para os seres humanos."
Isto significa que não existem estudos suficientes a longo prazo para concluir se a radiação dos telefones celulares é segura, mas há dados suficientes que mostram uma possível conexão, e que os consumidores devem ser alertados.
O tipo de radiação que sai de um telefone celular é chamado de não-ionizante. Não é como um raio-X, mas mais como um forno de micro-ondas de baixa potência.
"O que a radiação do micro-ondas faz, em termos mais simples, é semelhante ao que acontece aos alimentos no micro-ondas: cozinha o cérebro", disse Keith Black ao site da CNN, neurologista do Centro Médico Cedars-Sinai, em Lós Angeles.
A OMS classifica os fatores do ambiente em quatro grupos: cancerígenos --ou causadores de câncer-- para o homem; possivelmente cancerígeno para os seres humanos; não classificados quanto ao risco de câncer para o homem; e provavelmente não cancerígeno para os seres humanos.
O tabaco e o amianto estão na categoria "cancerígeno para os seres humanos". Chumbo, escapamento do carro e clorofórmio estão listados como "possivelmente cancerígeno para os seres humanos".
O anúncio foi feito do escritório da OMS em Lyon, na França, após o número crescente de pedidos de cautela sobre o risco potencial da radiação do celular.
A Agência Europeia do Ambiente pediu mais estudos, dizendo que os telefones celulares podem ser tão nocivos para a saúde pública quanto o tabagismo, o amianto e a gasolina.
O líder de um instituto de pesquisa do câncer da Universidade de Pittsburgh enviou um memorando a todos os funcionários, pedindo a diminuição do uso do celular por causa de um possível risco de câncer.
A indústria de telefonia celular afirma que não há provas conclusivas de que a radiação dos aparelhos cause impacto sobre a saúde dos usuários.
O anúncio de hoje pode ser um divisor de águas para as normas de segurança. Os governos costumam usar a lista da Organização Mundial de classificação de risco cancerígeno como orientação para as recomendações de regulamentação ou ações.
quinta-feira, 26 de maio de 2011
SAIBA MAIS SOBRE A HOMOCISTEINA
A homocisteína é considerada um fator de risco para doenças cardiovasculares muitas vezes pior do que o colesterol
As doenças cardiovasculares são consideradas uma das principais causas de morte em todo mundo. Somente nos Estados Unidos, no ano passado, 450 mil pessoas morreram em decorrência dessa doença. No Brasil a taxa foi de 180 mil. Além da herança genética, o estilo de vida de cada pessoa – sedentarismo, fumo, estresse, entre outros – interfere na saúde cardíaca. O colesterol elevado é considerado o inimigo número um do coração. Mas, o verdadeiro vilão da história e a homocisteína.
Aminoácido natural, a homocisteína é produzida após a ingestão de carnes e laticínios. Ela surge em nosso organismo como um produto do metabolismo da metionina e é convertido em cistationa, um aminoácido. Esse é o caminho natural da homocisteína no organismo. Se esse ciclo não for corretamente seguido, pode haver prejuízo à saúde. O excesso da substância no sangue provoca o aumento do risco de coágulos e entupimento das artérias, e contribui para a formação de depósitos de gordura nas paredes dos vasos sanguíneos. É a homocisteína, e não o colesterol, a substância que dá início às lesões vasculares que causam o infarto.
O nível de homocisteína elevado no sangue, como o de colesterol alto, aumenta o risco de doenças cardíacas, podendo evoluir para um infarto, até mesmo em pessoas jovens. Só que o índice elevado de homocisteína é considerado um fator de risco para doenças cardiovasculares muitas vezes pior e mais preciso do que o colesterol. O que agrava ainda mais o aparecimento de doenças coronarianas é que a homocisteína acelera a oxidação do LDL (o mau colesterol) aumentando ainda mais os danos vasculares. Ou seja, a concentração de colesterol pode estar normal, mas se o nível de homocisteína no sangue estiver alto, o prejuízo ao coração acontece de forma mais rápida do que se acontecer o contrário.
Para que a homocisteína não cause danos são necessários elementos naturais que regulem as reações da substância no organismo. As vitaminas B6 e B12, betaína e acido fólico são responsáveis em manter a concentração de homocisteína normalizada. Estudos apontam que os altos níveis de homocisteína no sangue podem estar relacionados com a deficiência dessas substâncias. Uma dieta alimentar adequada, rica em frutas cítricas, vegetais – especialmente os de folhas verdes – cereais, lentilha, aspargo, espinafre, feijão pode evitar os altos níveis da substância inimiga do coração.
Pessoas com doenças coronarianas têm o risco 10 a 15 vezes maior de sofrer um infarto se a concentração da homocisteína estiver elevada e cerca de 10% a 20% dos casos de doença cardíaca também são causados pelos altos índices da substância. A homocisteína é medida por meio de um simples exame de sangue. O nível saudável está entre 5 e 15 micromoles por litros (mmol/l). Nos países desenvolvidos esse tipo de exame se tornou obrigatório. A homocisteína ainda é desconhecida por grande parte da população, principalmente no Brasil. Os riscos que os altos índices da substância podem causar são sérios, e está provado que ela é bem pior que o temido colesterol.
As doenças cardiovasculares são consideradas uma das principais causas de morte em todo mundo. Somente nos Estados Unidos, no ano passado, 450 mil pessoas morreram em decorrência dessa doença. No Brasil a taxa foi de 180 mil. Além da herança genética, o estilo de vida de cada pessoa – sedentarismo, fumo, estresse, entre outros – interfere na saúde cardíaca. O colesterol elevado é considerado o inimigo número um do coração. Mas, o verdadeiro vilão da história e a homocisteína.
Aminoácido natural, a homocisteína é produzida após a ingestão de carnes e laticínios. Ela surge em nosso organismo como um produto do metabolismo da metionina e é convertido em cistationa, um aminoácido. Esse é o caminho natural da homocisteína no organismo. Se esse ciclo não for corretamente seguido, pode haver prejuízo à saúde. O excesso da substância no sangue provoca o aumento do risco de coágulos e entupimento das artérias, e contribui para a formação de depósitos de gordura nas paredes dos vasos sanguíneos. É a homocisteína, e não o colesterol, a substância que dá início às lesões vasculares que causam o infarto.
O nível de homocisteína elevado no sangue, como o de colesterol alto, aumenta o risco de doenças cardíacas, podendo evoluir para um infarto, até mesmo em pessoas jovens. Só que o índice elevado de homocisteína é considerado um fator de risco para doenças cardiovasculares muitas vezes pior e mais preciso do que o colesterol. O que agrava ainda mais o aparecimento de doenças coronarianas é que a homocisteína acelera a oxidação do LDL (o mau colesterol) aumentando ainda mais os danos vasculares. Ou seja, a concentração de colesterol pode estar normal, mas se o nível de homocisteína no sangue estiver alto, o prejuízo ao coração acontece de forma mais rápida do que se acontecer o contrário.
Para que a homocisteína não cause danos são necessários elementos naturais que regulem as reações da substância no organismo. As vitaminas B6 e B12, betaína e acido fólico são responsáveis em manter a concentração de homocisteína normalizada. Estudos apontam que os altos níveis de homocisteína no sangue podem estar relacionados com a deficiência dessas substâncias. Uma dieta alimentar adequada, rica em frutas cítricas, vegetais – especialmente os de folhas verdes – cereais, lentilha, aspargo, espinafre, feijão pode evitar os altos níveis da substância inimiga do coração.
Pessoas com doenças coronarianas têm o risco 10 a 15 vezes maior de sofrer um infarto se a concentração da homocisteína estiver elevada e cerca de 10% a 20% dos casos de doença cardíaca também são causados pelos altos índices da substância. A homocisteína é medida por meio de um simples exame de sangue. O nível saudável está entre 5 e 15 micromoles por litros (mmol/l). Nos países desenvolvidos esse tipo de exame se tornou obrigatório. A homocisteína ainda é desconhecida por grande parte da população, principalmente no Brasil. Os riscos que os altos índices da substância podem causar são sérios, e está provado que ela é bem pior que o temido colesterol.
quarta-feira, 25 de maio de 2011
Receita de Biomessa de Banana Verde:
Ingredientes:
4 bananas-nanicas ainda verdes
Modo de Preparo:
Numa panela de pressão, coloque as bananas e cubra com água;
Cozinhe por aproximadamente 15 minutos e escorra a água;
Descasque as bananas, amasse ainda quente ou passe num processador até formar um purê;
A massa pode ser utilizada em mingau de aveia, sopas ou misturado com outros alimentos quentes;
Guarde a sua massa na geladeira, ela dura até 4 dias.
Rendimento: 16 colheres de sopa
4 bananas-nanicas ainda verdes
Modo de Preparo:
Numa panela de pressão, coloque as bananas e cubra com água;
Cozinhe por aproximadamente 15 minutos e escorra a água;
Descasque as bananas, amasse ainda quente ou passe num processador até formar um purê;
A massa pode ser utilizada em mingau de aveia, sopas ou misturado com outros alimentos quentes;
Guarde a sua massa na geladeira, ela dura até 4 dias.
Rendimento: 16 colheres de sopa
Lasanha de berinjelas
Massa: Use uma das receitas básicas para preparar a massa, cortar em tiras e cozinhas em água e sal, ou se preferir, compre uma massa de lasanha sem glúten. Já existe a venda, procure as lojas de produtos naturais.
Ingredientes
2 xícaras de cogumelos frescos cortados em fatias
1 ½ xícara de ricota amassada
1 xícara de pimentão cortado em quadradinhos
2 xícaras de molho de tomate simples
½ xícaras de queijo mussarela em fatias finas
1 xícara de cebola picada
Sal e pimentão a gosto
1 dente de alho socado
10 placas de massa de lasanha pré-cozidas
1 ovo
Preparo
Unte um refratário. A parte em uma panela, coloque o molho de tomates e aqueça. Junte os cogumelos , a cebola, o pimentão e o alho e ferva por 5 minutos, acrescente a pimenta e acerte o sal. Reserve. Amasse a ricota, misture com o ovo e reserve. Corte as berinjelas em fatias finas, no sentido do comprimento.
Montagem: no refratário já untado previamente coloque um pouco de molho de tomates, uma camada da massa da lasanha, molho , ricota, berinjelas e o refogado de cogumelos. Repita o procedimento . Por ultimo deve ter uma camada de massa de lasanha; por cima o molho pré-aquecido por mais ou menos 30 minutos. Experimente a massa . Preste atenção , porque as massas de arroz não são muito duras e cozinham facilmente . Sirva bem quente. É possível colocar uma camada de mussarela também em uma camada intermediaria, prefiro usa-la apenas por cima e economizar na gordura.
Ingredientes
2 xícaras de cogumelos frescos cortados em fatias
1 ½ xícara de ricota amassada
1 xícara de pimentão cortado em quadradinhos
2 xícaras de molho de tomate simples
½ xícaras de queijo mussarela em fatias finas
1 xícara de cebola picada
Sal e pimentão a gosto
1 dente de alho socado
10 placas de massa de lasanha pré-cozidas
1 ovo
Preparo
Unte um refratário. A parte em uma panela, coloque o molho de tomates e aqueça. Junte os cogumelos , a cebola, o pimentão e o alho e ferva por 5 minutos, acrescente a pimenta e acerte o sal. Reserve. Amasse a ricota, misture com o ovo e reserve. Corte as berinjelas em fatias finas, no sentido do comprimento.
Montagem: no refratário já untado previamente coloque um pouco de molho de tomates, uma camada da massa da lasanha, molho , ricota, berinjelas e o refogado de cogumelos. Repita o procedimento . Por ultimo deve ter uma camada de massa de lasanha; por cima o molho pré-aquecido por mais ou menos 30 minutos. Experimente a massa . Preste atenção , porque as massas de arroz não são muito duras e cozinham facilmente . Sirva bem quente. É possível colocar uma camada de mussarela também em uma camada intermediaria, prefiro usa-la apenas por cima e economizar na gordura.
Nhoques de inhame
Ingredientes
500 g de inhame cozido
3 colheres de sopa de queijo ralado
1 colher de sopa de manteiga
4 colheres de sopa de farinha de arroz
Sal a gosto
Preparo
Cozinhe o inhame com a casca, retire depois de cozido e passe no espremedor de batatas. Em um recipiente fundo misture o inhame depois de frio com os outros ingredientes amasse trabalhando com as mãos ate que faça rolinhos em superfície esfarinhada, cortando-os em pedaços pequenos. Cozinhe em água e sal fervente, ate que subam. Retire coloque em um refratário e cubra com seu molho preferido.
500 g de inhame cozido
3 colheres de sopa de queijo ralado
1 colher de sopa de manteiga
4 colheres de sopa de farinha de arroz
Sal a gosto
Preparo
Cozinhe o inhame com a casca, retire depois de cozido e passe no espremedor de batatas. Em um recipiente fundo misture o inhame depois de frio com os outros ingredientes amasse trabalhando com as mãos ate que faça rolinhos em superfície esfarinhada, cortando-os em pedaços pequenos. Cozinhe em água e sal fervente, ate que subam. Retire coloque em um refratário e cubra com seu molho preferido.
Bolo simples
Ingredientes
2 xícaras de farinha de arroz
3 ovos
1 xícara de açúcar
½ xícara de óleo
½ xícara de água fervente
1 colher de chá de raspas de casca de limão
½ colher de café de sal
2 colheres de chá de fermento em pó
Preparo
Bata as claras em neve, coloque o sal e junte a água fervente para fazer uma massa semelhante a um merengue. Inclua as gemas e continue batendo. Coloque o óleo e as raspas de limão mexendo bem. Envolva a farinha aos poucos ate obter uma massa suave. Despeje em forma untada e esfarinhada assando por mais ou menos 25 minutos . Desinforme após esfriar.
2 xícaras de farinha de arroz
3 ovos
1 xícara de açúcar
½ xícara de óleo
½ xícara de água fervente
1 colher de chá de raspas de casca de limão
½ colher de café de sal
2 colheres de chá de fermento em pó
Preparo
Bata as claras em neve, coloque o sal e junte a água fervente para fazer uma massa semelhante a um merengue. Inclua as gemas e continue batendo. Coloque o óleo e as raspas de limão mexendo bem. Envolva a farinha aos poucos ate obter uma massa suave. Despeje em forma untada e esfarinhada assando por mais ou menos 25 minutos . Desinforme após esfriar.
Biscoitinhos de quinua e passas
Ingredientes
1 xícara de chá de farinha de quinua
1 xícara de chá de amido de milho
1xícara de chá de açúcar
1colher de sopa de semente de gergelim
1colher de sopa de semente de linhaça moída
2 colheres de sopa cacau em pó
3 colheres de sopa de amendoim torrado e moído
4 colheres de sopa de óleo
1 colher de café de fermento em pó
1 ovo inteiro
50 gramas de passas pretas sem semente
Água morna que baste.
Preparo
Coloque os ingredientes secos,menos as passas.Em um recipiente fundo misturando muito bem .Acrescente o restante e misture com as mãos,adicionando água morna quanto for necessário.Deve se transformar em uma massa que solte das mãos.Prepare um tabuleiro untado e enfarinhado.modele bolinha nas mãos ,coloque em um tabuleiro,achatando-as com as mãos ou uma colher.Coloque em cada bolinha(empurrando bem ,para fixar na massa) três passas sem semente e leve para assar por 15 minutos .Veja se esta bem moreninho embaixo.Retire mesmo que ainda estejam moles .Endureceram ao esfriar.OBS:as passas são claras e escuras ,pequenos pedaços de castanhas do Pará,ou mesmo amendoim quebradinho.
1 xícara de chá de farinha de quinua
1 xícara de chá de amido de milho
1xícara de chá de açúcar
1colher de sopa de semente de gergelim
1colher de sopa de semente de linhaça moída
2 colheres de sopa cacau em pó
3 colheres de sopa de amendoim torrado e moído
4 colheres de sopa de óleo
1 colher de café de fermento em pó
1 ovo inteiro
50 gramas de passas pretas sem semente
Água morna que baste.
Preparo
Coloque os ingredientes secos,menos as passas.Em um recipiente fundo misturando muito bem .Acrescente o restante e misture com as mãos,adicionando água morna quanto for necessário.Deve se transformar em uma massa que solte das mãos.Prepare um tabuleiro untado e enfarinhado.modele bolinha nas mãos ,coloque em um tabuleiro,achatando-as com as mãos ou uma colher.Coloque em cada bolinha(empurrando bem ,para fixar na massa) três passas sem semente e leve para assar por 15 minutos .Veja se esta bem moreninho embaixo.Retire mesmo que ainda estejam moles .Endureceram ao esfriar.OBS:as passas são claras e escuras ,pequenos pedaços de castanhas do Pará,ou mesmo amendoim quebradinho.
Biscoito de gengibre
Ingredientes
150 gramas de manteiga sem sal
Xícara de chá de açúcar
1 colher de sopa bem cheia de semente de linhaça moída
1 gema
3 xícaras de chá de farinha de arroz
1 colher de sobremesa de gengibre ralado
Preparo
Bata a manteiga com açúcar,a gema,a semente de linhaça moída e o gengibre.Agregue a farinha aos poucos,buscando dar forma de massa para biscoito.Trabalhe com as mãos e pare quando a massa estiver soltando ,deixando as mãos limpas.Coloque em saco plástico de uso culinário e guarde na geladeira. Espere uma hora até que volte a trabalhá-la.Em superfície enfarinhada,abra a massa com rolo de macarrão e corte os biscoitos no formato desejado.Arrume-os em uma assadeira untada e enfarinhada e leve ao forno pré-aquecido por mais ou menos dez minutos.Veja se estão moreninhos por baixo.Retire-os,mesmo que estejam ainda moles.Endurecem após esfriar.
150 gramas de manteiga sem sal
Xícara de chá de açúcar
1 colher de sopa bem cheia de semente de linhaça moída
1 gema
3 xícaras de chá de farinha de arroz
1 colher de sobremesa de gengibre ralado
Preparo
Bata a manteiga com açúcar,a gema,a semente de linhaça moída e o gengibre.Agregue a farinha aos poucos,buscando dar forma de massa para biscoito.Trabalhe com as mãos e pare quando a massa estiver soltando ,deixando as mãos limpas.Coloque em saco plástico de uso culinário e guarde na geladeira. Espere uma hora até que volte a trabalhá-la.Em superfície enfarinhada,abra a massa com rolo de macarrão e corte os biscoitos no formato desejado.Arrume-os em uma assadeira untada e enfarinhada e leve ao forno pré-aquecido por mais ou menos dez minutos.Veja se estão moreninhos por baixo.Retire-os,mesmo que estejam ainda moles.Endurecem após esfriar.
(Biscoitinhos de tahine fonte de energia e boas gorduras)
Ingredientes
2 colheres de sopa de tahine (pasta de gergilim)
3 colheres de sopa de mel
1 colher de sopa de óleo
1 ovo
Farinha de arroz,quanto baste
1 colher de sopa de açúcar (operacional)
Preparo
Misture os ingredientes ,menos a farinha.Somente após esta primeira mistura,vá acrescentando farinha de arroz até dar liga.A massa deve ficar com consistência própria para que posso enrolar.Modele os biscoitinhos e coloque em um tabuleiro antiarderente,ou ligeiramente untado.Asse por 15 minutos ou até virar um deles ,a parte de baixo esteja dourada.Retire do Forno e espere esfriar.Exatamente como o biscoito de amendoim,este também só endurece totalmente ao esfriar.
2 colheres de sopa de tahine (pasta de gergilim)
3 colheres de sopa de mel
1 colher de sopa de óleo
1 ovo
Farinha de arroz,quanto baste
1 colher de sopa de açúcar (operacional)
Preparo
Misture os ingredientes ,menos a farinha.Somente após esta primeira mistura,vá acrescentando farinha de arroz até dar liga.A massa deve ficar com consistência própria para que posso enrolar.Modele os biscoitinhos e coloque em um tabuleiro antiarderente,ou ligeiramente untado.Asse por 15 minutos ou até virar um deles ,a parte de baixo esteja dourada.Retire do Forno e espere esfriar.Exatamente como o biscoito de amendoim,este também só endurece totalmente ao esfriar.
Pão de cenoura
Ingredientes
2 ½ xícaras de farinha de arroz
1 xícara de amido de milho
1 cenoura média
2 claras de ovos
4 colheres de sopa de óleo
1 colher de sal
1 colher de chá de açúcar
10 gramas de fermento biológico
1 xícara de água morna
Preparo
Bata a cenoura com água no liquidificador e reserve. Numa vasilha. Coloque as farinhas,as claras,o óleo,o sal e o açúcar,o fermento e misture bem.numa panela ,aqueça a cenoura batida(deve ficar morna ,apenas),despeje sobre a mistura e bata bem com uma colher de pau.Coloque numa forma bem untada,cubra com um pano de prato e deixe descansar por cerca de uma hora.Asse em forno médio pré-aquecido por mais ou menos 20 minutos.
2 ½ xícaras de farinha de arroz
1 xícara de amido de milho
1 cenoura média
2 claras de ovos
4 colheres de sopa de óleo
1 colher de sal
1 colher de chá de açúcar
10 gramas de fermento biológico
1 xícara de água morna
Preparo
Bata a cenoura com água no liquidificador e reserve. Numa vasilha. Coloque as farinhas,as claras,o óleo,o sal e o açúcar,o fermento e misture bem.numa panela ,aqueça a cenoura batida(deve ficar morna ,apenas),despeje sobre a mistura e bata bem com uma colher de pau.Coloque numa forma bem untada,cubra com um pano de prato e deixe descansar por cerca de uma hora.Asse em forno médio pré-aquecido por mais ou menos 20 minutos.
Pão de inhame de liquidificador
Ingredientes
2 xícaras de farinha de arroz
1 ½ xícara de fécula de batata
1 colher de chá de sal
2 colheres de sopa de leite em pó
1 xícara de água morna
2 ovos
10 gramas de fermento biológico seco
1 colher de chá de açúcar
1 colher de chá de vinagre
3 colheres de azeite
1 colher de sopa de manteiga
Preparo
Misture todos os ingredientes secos.Á parte,dissolva o fermento na água morna (não pode esta quente demais,pois mata o fermento).Acrescente a massa e misture o resto dos ingredientes.Esta massa deve ficar bem suave,porem não muito mole.Descanse a massa por uma hora e asse em forno pré-aquecido,na parte alta por 25 a 30 minutos.
2 xícaras de farinha de arroz
1 ½ xícara de fécula de batata
1 colher de chá de sal
2 colheres de sopa de leite em pó
1 xícara de água morna
2 ovos
10 gramas de fermento biológico seco
1 colher de chá de açúcar
1 colher de chá de vinagre
3 colheres de azeite
1 colher de sopa de manteiga
Preparo
Misture todos os ingredientes secos.Á parte,dissolva o fermento na água morna (não pode esta quente demais,pois mata o fermento).Acrescente a massa e misture o resto dos ingredientes.Esta massa deve ficar bem suave,porem não muito mole.Descanse a massa por uma hora e asse em forno pré-aquecido,na parte alta por 25 a 30 minutos.
Pão de Quinua
Ingredientes
2 colheres de sopa de farinha de arroz
1 colher de farinha de quinua
1 colher de sopa de sementes de gergelim
1 colher de sopa de sementes de linhaça moídas
1 colher de chá de leite em pó
1 colher de chá de azeite ou manteiga
1 colher de café de fermento em pó
Sal a gosto
Água que basta.
Preparo
Misture os ingredientes e coloque água até forma uma massa com aparência de massa para bolo.Unte um refratário pequeno e coloque massa.Leve ao forno de micro-ondas por 3 minutos em potencia médio-alta (Potencia 70).Retire e espere por cinco minutos antes de corta.Use com o acompanhamento de sua preferência. Pão não toma cor,mas fica bem assado,não se preocupe .Fica macio e bem semelhante ao pão integral “normal”.Use-o com seu acompanhamento preferido.Eu me divido entre os dois: Adoro o de frigideira,porque fica crocante por fora e macio por dentro,mas quando estou querendo um pão bem mais fininho,uso esta receita no forno de micro-ondas
2 colheres de sopa de farinha de arroz
1 colher de farinha de quinua
1 colher de sopa de sementes de gergelim
1 colher de sopa de sementes de linhaça moídas
1 colher de chá de leite em pó
1 colher de chá de azeite ou manteiga
1 colher de café de fermento em pó
Sal a gosto
Água que basta.
Preparo
Misture os ingredientes e coloque água até forma uma massa com aparência de massa para bolo.Unte um refratário pequeno e coloque massa.Leve ao forno de micro-ondas por 3 minutos em potencia médio-alta (Potencia 70).Retire e espere por cinco minutos antes de corta.Use com o acompanhamento de sua preferência. Pão não toma cor,mas fica bem assado,não se preocupe .Fica macio e bem semelhante ao pão integral “normal”.Use-o com seu acompanhamento preferido.Eu me divido entre os dois: Adoro o de frigideira,porque fica crocante por fora e macio por dentro,mas quando estou querendo um pão bem mais fininho,uso esta receita no forno de micro-ondas
Massa para panquecas
Ingredientes
6 colheres de sopa de farinha de arroz
2 colheres de sopa de leite em pó
2 colheres de sopa rasas de azeite
Sal a gosto e água para fazer um mingau médio (nem grosso nem fino de mais).
Preparo
Misture todos os ingredientes até que formem um mingau médio.Coloque duas colheres de sopa desta massa em frigideira de teflon,role para espalhar e ,assim que soltar,vire a massa.Retire ainda branca .Esta pronta para rechear e finalizar com o molho de sua preferência.Fica bem macia.
6 colheres de sopa de farinha de arroz
2 colheres de sopa de leite em pó
2 colheres de sopa rasas de azeite
Sal a gosto e água para fazer um mingau médio (nem grosso nem fino de mais).
Preparo
Misture todos os ingredientes até que formem um mingau médio.Coloque duas colheres de sopa desta massa em frigideira de teflon,role para espalhar e ,assim que soltar,vire a massa.Retire ainda branca .Esta pronta para rechear e finalizar com o molho de sua preferência.Fica bem macia.
Primeira massa básica
Ingredientes
1 xícara de farinha de arroz
½ xícara de farinha de mandioca
2 gemas
1 colher de sopa de queijo ralado
½ xícara de água e sala a gosto.
Preparo
Misture os ingredientes secos e amasse bem.Adicione os outros ingredientes e sove a massa até das mãos.se estiver mole,bata colocar mais um pouco de farinha de arroz.
Espere descansar por 30 minutos .Abra a massa com um rolo e corte as peças a finalidade desejada.
1 xícara de farinha de arroz
½ xícara de farinha de mandioca
2 gemas
1 colher de sopa de queijo ralado
½ xícara de água e sala a gosto.
Preparo
Misture os ingredientes secos e amasse bem.Adicione os outros ingredientes e sove a massa até das mãos.se estiver mole,bata colocar mais um pouco de farinha de arroz.
Espere descansar por 30 minutos .Abra a massa com um rolo e corte as peças a finalidade desejada.
quinta-feira, 19 de maio de 2011
Bolo de maçã com canela (sem glúten)
Ingredientes:
5 ovos
1 ½ xícara (chá) de creme de arroz
½ xícara (chá) de amido de milho
3 colheres (sopa) de margarina
2 xícaras (chá) de açúcar orgânico
1 pitada de sal
1 colher (sopa) de fermento químico
1 colher (café) de canela em pó
2 maçãs pequenas cortadas em cubinhos
Modo de preparo:
Derreter a margarina e reservar.
Bater na batedeira os ovos por, aproximadamente, 5 minutos. Adicionar a margarina derretida e o açúcar e continuar batendo.
Acrescentar o creme de arroz, o amido de milho, o fermento, o sal e a canela.
Despejar a massa em uma assadeira retangular untada, espalhar, uniformemente, os cubinhos de maçã e assar em forno pré-aquecido à temperatura média.
5 ovos
1 ½ xícara (chá) de creme de arroz
½ xícara (chá) de amido de milho
3 colheres (sopa) de margarina
2 xícaras (chá) de açúcar orgânico
1 pitada de sal
1 colher (sopa) de fermento químico
1 colher (café) de canela em pó
2 maçãs pequenas cortadas em cubinhos
Modo de preparo:
Derreter a margarina e reservar.
Bater na batedeira os ovos por, aproximadamente, 5 minutos. Adicionar a margarina derretida e o açúcar e continuar batendo.
Acrescentar o creme de arroz, o amido de milho, o fermento, o sal e a canela.
Despejar a massa em uma assadeira retangular untada, espalhar, uniformemente, os cubinhos de maçã e assar em forno pré-aquecido à temperatura média.
Delícia de Melancia
•Ingredientes:
4 laranjas lavadas
8 colheres (sopa) de iogurte
4 bananas fatiadas
250 g de melancia picada
Modo de Preparo:
Rale a casca de uma laranja e misture as raspas com o iogurte. Descasque e fatie as laranjas arranje as fatias de laranja e as rodelas de banana em 4 taças de sobremesa. Salpique com a melancia picada e regue com o iogurte. Sirva
4 laranjas lavadas
8 colheres (sopa) de iogurte
4 bananas fatiadas
250 g de melancia picada
Modo de Preparo:
Rale a casca de uma laranja e misture as raspas com o iogurte. Descasque e fatie as laranjas arranje as fatias de laranja e as rodelas de banana em 4 taças de sobremesa. Salpique com a melancia picada e regue com o iogurte. Sirva
Salsa de abacaxi
•Ingredientes:
1 abacaxi pequeno
1 cebola roxa em cubos
1 colher (chá) de suco de limão siciliano
5 cm de gengibre picado
1 colher (sopa) de hortelã picada
Modo de Preparo:
Descasque e pique o abacaxi. Misture com a cebola, o suco de limão o gengibre e a hortelã. Leve ao refrigerador por ate 12 horas. Sirva acompanhando carnes frias ou peixe.
1 abacaxi pequeno
1 cebola roxa em cubos
1 colher (chá) de suco de limão siciliano
5 cm de gengibre picado
1 colher (sopa) de hortelã picada
Modo de Preparo:
Descasque e pique o abacaxi. Misture com a cebola, o suco de limão o gengibre e a hortelã. Leve ao refrigerador por ate 12 horas. Sirva acompanhando carnes frias ou peixe.
- Brocolis com Amendoas
•Ingredientes:
450 g de brócolis em floretes
1 colher (chá) de azeite de oliva
55 g de amêndoas em laminas
Suco de 1 limao-siciliano
2 colheres (sopa) de brotos de brócolis (opcional)
Modo de Preparo:
Cozinhe a verdura no vapor por 5-10 min, aqueça o azeite e doure as amêndoas em fogo brando. Misture o brócolis e as amêndoas numa travessa e regue com o suco de limão. Se desejar cubra com os brotos de brócolis.
450 g de brócolis em floretes
1 colher (chá) de azeite de oliva
55 g de amêndoas em laminas
Suco de 1 limao-siciliano
2 colheres (sopa) de brotos de brócolis (opcional)
Modo de Preparo:
Cozinhe a verdura no vapor por 5-10 min, aqueça o azeite e doure as amêndoas em fogo brando. Misture o brócolis e as amêndoas numa travessa e regue com o suco de limão. Se desejar cubra com os brotos de brócolis.
terça-feira, 17 de maio de 2011
Probióticos e prebióticos: o estado da arte
São considerados alimentos funcionais aqueles que, além de fornecerem a nutrição básica, promovem a saúde. Esses alimentos possuem potencial para promover a saúde através de mecanismos não previstos através da nutrição convencional, devendo ser salientado que esse
efeito restringe-se à promoção da saúde e não à cura de doenças. A nutrição otimizada é um desses novos conceitos, dirigida no sentido de maximizar as funções fisiológicas de cada indivíduo, de maneira a assegurar tanto o bem-estar quanto a saúde, como também o risco mínimo de desenvolvimento de doenças ao longo da vida. Nesse contexto, os alimentos funcionais e especialmente os probióticos e prebióticos são conceitos novos e estimulantes.
Os probióticos eram classicamente definidos como suplementos alimentares à base de microrganismos vivos, que afetam beneficamente o animal hospedeiro, promovendo o balanço de sua microbiota intestinal. A definição atualmente aceita internacionalmente é que eles são microrganismos vivos, administrados em quantidades adequadas, que conferem benefícios à saúde do hospedeiro (Food and Agriculture Organization of United Nations; World Health Organization, 2001; Sanders, 2003). A influência benéfica dos probióticos sobre a microbiota intestinal humana inclui fatores como efeitos antagônicos, competição e efeitos imunológicos, resultando em um aumento da resistência contra patógenos. Assim, a utilização de culturas
bacterianas probióticas estimula a multiplicação de bactérias benéficas, em detrimento à proliferação de bactérias potencialmente prejudiciais, reforçando os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. Prebióticos são componentes alimentares não digeríveis que afetam beneficamente o hospedeiro, por estimularem seletivamente a proliferação ou atividade de populações de bactérias desejáveis no cólon. Adicionalmente, o prebiótico pode inibir a multiplicação de patógenos, garantindo benefícios adicionais à saúde do hospedeiro. Esses
componentes atuam mais freqüentemente no intestino grosso, embora eles possam ter também algum impacto sobre os microrganismos do intestino delgado.
Um produto referido como simbiótico é aquele no qual um probiótico e um prebiótico estão combinados. A interação entre o probiótico e o prebiótico in vivo pode ser favorecida por uma adaptação do probiótico ao substrato prebiótico anterior ao consumo. Isto pode, em alguns casos, resultar em uma vantagem competitiva para o probiótico, se ele for consumido juntamente com o prebiótico. As fibras da dieta estão incluídas na ampla categoria
dos carboidratos. Elas podem ser classificadas como solúveis, insolúveis ou mistas, podendo ser fermentáveis ou não-fermentáveis. A nova definição de fibra da dieta sugere a inclusão de oligossacarídeos e de outros carboidratos não-digeríveis. Deste modo, a inulina e a oligofrutose, denominadas de frutanos, são fibras solúveis e fermentáveis, as quais não são digeríveis pela -amilase e por enzimas hidrolíticas, como a sacarase, a maltase e a isomaltase, na parte superior do trato gastrintestinal. Como os componentes da fibra da dieta não são absorvidos, eles penetram no intestino grosso e fornecem substrato para as bactérias intestinais. As fibras solúveis são normalmente fermentadas rapidamente, enquanto as insolúveis são lentamente ou apenas parcialmente fermentadas. A extensão da fermentação das fibras solúveis depende de sua estrutura física e química. A fermentação é realizada por bactérias anaeróbicas do cólon, levando à produção de ácido lático, ácidos graxos de cadeia curta e gases. Conseqüentemente, há redução do pH do lúmen e estimulação da proliferação de células epiteliais do cólon.
A inulina e a oligofrutose pertencem a uma classe de carboidratos denominados frutanos e são considerados ingredientes funcionais, uma vez que exercem influência sobre processos fisiológicos e bioquímicos no organismo, resultando em melhoria da saúde e em redução no risco de aparecimento de diversas doenças. As principais fontes de inulina e oligofrutose empregadas na indústria de alimentos são a chicória (Cichorium intybus) e a alcachofra de Jerusalém (Helianthus tuberosus). Os frutanos do tipo inulina dividem-se em dois grupos
gerais: a inulina e os compostos a ela relacionados – a oligofrutose e os fruto-oligossacarídeos (FOS). A inulina, a oligofrutose e os FOS são entidades quimicamente similares, com as mesmas propriedades nutricionais. A única diferença entre a inulina, a oligofrutose e os FOS sintéticos é o grau de polimerização, ou seja, o número de unidades individuais de monossacarídeos que compõem a molécula.
Bifidobactérias fermentam seletivamente os frutanos, preferencialmente a outras fontes de carboidratos, como o amido, a pectina ou a polidextrose. A alta especificidade dos
FOS como substratos para bifidobactérias resulta da atividade das enzimas -frutosidases (inulinases) associadas a células específicas, as quais hidrolisam monômeros de frutose da extremidade não-redutora da cadeia de inulina ou de determinados açúcares em que
o resíduo de frutose ocorre na posição (2-1). Essas hidrolases são produzidas por alguns bolores e leveduras e só esporadicamente por bactérias. A velocidade de fermentação e a atividade de carboidratos não-digeríveis são fatores primordiais para a saúde intestinal do hospedeiro. Novos tipos de oligossacarídeos com velocidades de fermentação controladas
serão desenvolvidos, de modo a assegurar a fermentação uniforme, ao longo do cólon, da área proximal para a distal.
Bactérias pertencentes aos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium e, em menor escala, Enterococcus faecium, são mais freqüentemente empregadas como suplementos probióticos para alimentos, uma vez que elas têm sido isoladas de todas as porções do trato gastrintestinal
do humano saudável. O íleo terminal e o cólon parecem ser, respectivamente, o local de preferência para colonização intestinal dos lactobacilos e bifidobactérias. Entretanto,
deve ser salientado que o efeito de uma bactéria é específico para cada cepa, não podendo ser extrapolado, inclusive para outras cepas da mesma.
Em condições normais, inúmeras espécies de bactérias estão presentes no intestino, a maioria delas anaeróbias estritas. Essa composição torna o intestino capaz de responder
a possíveis variações anatômicas e físico-químicas .A microbiota intestinal exerce influência
considerável sobre série de reações bioquímicas do hospedeiro. Paralelamente, quando em equilíbrio, impede que microrganismos potencialmente patogênicos nela presentes exerçam seus efeitos patogênicos. Por outro lado, o desequilíbrio dessa microbiota pode resultar na proliferação de patógenos, com conseqüente infecção bacteriana.
A microbiota saudável é definida como a microbiota normal que conserva e promove o bem-estar e a ausência de doenças, especialmente do trato gastrintestinal. A correção
das propriedades da microbiota autóctone desbalanceada constitui a racionalidade da terapia por
probióticos. A influência benéfica dos probióticos sobre a microbiota intestinal
humana inclui fatores como os efeitos antagônicos e a competição contra microrganismos indesejáveis e os efeitos imunológicos.
Embora os prebióticos e os probióticos possuam mecanismos de atuação em comum, especialmente quanto à modulação da microbiota endógena, eles diferem em sua composição e em seu metabolismo. O destino dos prebióticos no trato gastrintestinal é mais conhecido do que
o dos probióticos. Assim como ocorre no caso de outros carboidratos não-digeríveis, os prebióticos exercem um efeito osmótico no trato gastrintestinal, enquanto não são fermentados. Quando fermentados pela microbiota endógena, o que ocorre no local em que exercem o efeito
prebiótico, eles aumentam a produção de gás. Portanto, os prebióticos apresentam o risco teórico de aumentar a diarréia em alguns casos (devido ao efeito osmótico) e de serem pouco tolerados por pacientes com síndrome do intestino irritável. Entretanto, a tolerância de doses baixas de prebióticos é geralmente excelente. Os probióticos, por outro lado, não apresentam esse inconveniente teórico e têm sido efetivos na prevenção e no alívio de diversos
episódios clínicos, envolvendo diarréia.
Três possíveis mecanismos de atuação são atribuídos aos probióticos, sendo o primeiro deles a supressão do número de células viáveis através da produção de compostos com atividade antimicrobiana, a competição por nutrientes e a competição por sítios de adesão. O segundo
desses mecanismos seria a alteração do metabolismo microbiano, através do aumento ou da diminuição da atividade enzimática. O terceiro seria o estímulo da imunidade do hospedeiro, através do aumento dos níveis de anticorpos e o aumento da atividade dos macrófagos. O
espectro de atividade dos probióticos pode ser dividido em efeitos nutricionais, fisiológicos e antimicrobianos.
Os benefícios à saúde do hospedeiro atribuídos à ingestão de culturas probióticas que mais se destacam são: controle da microbiota intestinal; estabilização da microbiota intestinal após o uso de antibióticos; promoção da resistência gastrintestinal à colonização por patógenos;
diminuição da população de patógenos através da produção de ácidos acético e lático, de bacteriocinas e de outros compostos antimicrobianos; promoção da digestão da lactose em indivíduos intolerantes à lactose; estimulação do sistema imune; alívio da constipação; aumento da absorção de minerais e produção de vitaminas. Embora ainda não comprovados, outros efeitos atribuídos a essas culturas são a diminuição do risco de câncer de cólon e de doença cardiovascular. São sugeridos, também, a diminuição das concentrações plasmáticas de colesterol, efeitos anti-hipertensivos, redução da atividade ulcerativa de Helicobacter pylori, controle da colite induzida por rotavirus e por Clostridium difficile, prevenção de infecções
urogenitais, além de efeitos inibitórios sobre a mutagenicidade. Alguns efeitos atribuídos aos prebióticos são a modulação de funções fisiológicas chaves, como a absorção de cálcio e, possivelmente, o metabolismo lipídico, a modulação da composição da microbiota intestinal, a qual exerce um papel primordial na fisiologia gastrintestinal, e a redução do risco de câncer de cólon.
A resistência aumentada contra patógenos é a característica mais promissora no desenvolvimento de probióticos eficazes. O emprego de culturas probióticas exclui microrganismos potencialmente patogênicos e reforça os mecanismos naturais de defesa do organismo. A modulação da microbiota intestinal pelos microrganismos probióticos ocorre através de um mecanismo denominado “exclusão competitiva”. Esse mecanismo impede a colonização dessa mucosa por microrganismos potencialmente patogênicos, através da competição por sítios de adesão, da competição por nutrientes e/ou da produção de compostos antimicrobianos, auxiliando a recompor a microbiota intestinal, através da adesão e colonização da mucosa intestinal, ação esta que impede a adesão e subseqüente produção de toxinas ou invasão das células epiteliais (dependendo do mecanismo de patogenicidade) por bactérias
patogênicas
No caso específico de pacientes que sofrem da síndrome do intestino irritável, há evidências de que a microbiota intestinal desses pacientes é alterada, promovendo
fermentação anormal no cólon.
Tanto as bactérias patogênicas como probióticas podem entrar no trato urogenital através de diversas vias. Entretanto, elas entram predominantemente através do cólon e reto via períneo. Após entrarem no cólon, os microrganismos probióticos podem alterar a sua microbiota
favoravelmente e determinadas cepas podem atingir a vagina e o trato urinário como células viáveis. Assim sendo, a melhoria da saúde urogenital de mulheres pode ser atribuída ao fato de infecções do trato urinário e genital estarem freqüentemente associadas a bactérias do cólon.
O mecanismo através do qual os probióticos poderiam inibir o desenvolvimento de câncer de cólon ainda são desconhecidos. Entretanto, vários mecanismos de atuação são sugeridos, incluindo o estímulo da resposta imune do hospedeiro, a ligação e a degradação de compostos com potencial carcinogênico, alterações qualitativas e/ou quantitativas na microbiota intestinal envolvidas na produção de carcinógenos e de promotores (ex: degradação de ácidos
biliares), produção de compostos antitumorígenos ou antimutagênicos no cólon, alteração da atividade metabólica da microbiota intestinal, alteração das condições físicoquímicas do cólon e efeitos sobre a fisiologia do hospedeiro. As bifidobactérias, que colonizam o cólon em detrimento dos enteropatógenos, podem ligar-se ao carcinógeno final, promovendo sua remoção
através das fezes.
Uma microbiota intestinal saudável e microecologicamente equilibrada resulta em um desempenho normal das funções fisiológicas do hospedeiro, o que irá assegurar melhoria na qualidade de vida do indivíduo. Este resultado é de suma importância, particularmente
nos dias de hoje, em que a expectativa de vida aumenta exponencialmente.
efeito restringe-se à promoção da saúde e não à cura de doenças. A nutrição otimizada é um desses novos conceitos, dirigida no sentido de maximizar as funções fisiológicas de cada indivíduo, de maneira a assegurar tanto o bem-estar quanto a saúde, como também o risco mínimo de desenvolvimento de doenças ao longo da vida. Nesse contexto, os alimentos funcionais e especialmente os probióticos e prebióticos são conceitos novos e estimulantes.
Os probióticos eram classicamente definidos como suplementos alimentares à base de microrganismos vivos, que afetam beneficamente o animal hospedeiro, promovendo o balanço de sua microbiota intestinal. A definição atualmente aceita internacionalmente é que eles são microrganismos vivos, administrados em quantidades adequadas, que conferem benefícios à saúde do hospedeiro (Food and Agriculture Organization of United Nations; World Health Organization, 2001; Sanders, 2003). A influência benéfica dos probióticos sobre a microbiota intestinal humana inclui fatores como efeitos antagônicos, competição e efeitos imunológicos, resultando em um aumento da resistência contra patógenos. Assim, a utilização de culturas
bacterianas probióticas estimula a multiplicação de bactérias benéficas, em detrimento à proliferação de bactérias potencialmente prejudiciais, reforçando os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. Prebióticos são componentes alimentares não digeríveis que afetam beneficamente o hospedeiro, por estimularem seletivamente a proliferação ou atividade de populações de bactérias desejáveis no cólon. Adicionalmente, o prebiótico pode inibir a multiplicação de patógenos, garantindo benefícios adicionais à saúde do hospedeiro. Esses
componentes atuam mais freqüentemente no intestino grosso, embora eles possam ter também algum impacto sobre os microrganismos do intestino delgado.
Um produto referido como simbiótico é aquele no qual um probiótico e um prebiótico estão combinados. A interação entre o probiótico e o prebiótico in vivo pode ser favorecida por uma adaptação do probiótico ao substrato prebiótico anterior ao consumo. Isto pode, em alguns casos, resultar em uma vantagem competitiva para o probiótico, se ele for consumido juntamente com o prebiótico. As fibras da dieta estão incluídas na ampla categoria
dos carboidratos. Elas podem ser classificadas como solúveis, insolúveis ou mistas, podendo ser fermentáveis ou não-fermentáveis. A nova definição de fibra da dieta sugere a inclusão de oligossacarídeos e de outros carboidratos não-digeríveis. Deste modo, a inulina e a oligofrutose, denominadas de frutanos, são fibras solúveis e fermentáveis, as quais não são digeríveis pela -amilase e por enzimas hidrolíticas, como a sacarase, a maltase e a isomaltase, na parte superior do trato gastrintestinal. Como os componentes da fibra da dieta não são absorvidos, eles penetram no intestino grosso e fornecem substrato para as bactérias intestinais. As fibras solúveis são normalmente fermentadas rapidamente, enquanto as insolúveis são lentamente ou apenas parcialmente fermentadas. A extensão da fermentação das fibras solúveis depende de sua estrutura física e química. A fermentação é realizada por bactérias anaeróbicas do cólon, levando à produção de ácido lático, ácidos graxos de cadeia curta e gases. Conseqüentemente, há redução do pH do lúmen e estimulação da proliferação de células epiteliais do cólon.
A inulina e a oligofrutose pertencem a uma classe de carboidratos denominados frutanos e são considerados ingredientes funcionais, uma vez que exercem influência sobre processos fisiológicos e bioquímicos no organismo, resultando em melhoria da saúde e em redução no risco de aparecimento de diversas doenças. As principais fontes de inulina e oligofrutose empregadas na indústria de alimentos são a chicória (Cichorium intybus) e a alcachofra de Jerusalém (Helianthus tuberosus). Os frutanos do tipo inulina dividem-se em dois grupos
gerais: a inulina e os compostos a ela relacionados – a oligofrutose e os fruto-oligossacarídeos (FOS). A inulina, a oligofrutose e os FOS são entidades quimicamente similares, com as mesmas propriedades nutricionais. A única diferença entre a inulina, a oligofrutose e os FOS sintéticos é o grau de polimerização, ou seja, o número de unidades individuais de monossacarídeos que compõem a molécula.
Bifidobactérias fermentam seletivamente os frutanos, preferencialmente a outras fontes de carboidratos, como o amido, a pectina ou a polidextrose. A alta especificidade dos
FOS como substratos para bifidobactérias resulta da atividade das enzimas -frutosidases (inulinases) associadas a células específicas, as quais hidrolisam monômeros de frutose da extremidade não-redutora da cadeia de inulina ou de determinados açúcares em que
o resíduo de frutose ocorre na posição (2-1). Essas hidrolases são produzidas por alguns bolores e leveduras e só esporadicamente por bactérias. A velocidade de fermentação e a atividade de carboidratos não-digeríveis são fatores primordiais para a saúde intestinal do hospedeiro. Novos tipos de oligossacarídeos com velocidades de fermentação controladas
serão desenvolvidos, de modo a assegurar a fermentação uniforme, ao longo do cólon, da área proximal para a distal.
Bactérias pertencentes aos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium e, em menor escala, Enterococcus faecium, são mais freqüentemente empregadas como suplementos probióticos para alimentos, uma vez que elas têm sido isoladas de todas as porções do trato gastrintestinal
do humano saudável. O íleo terminal e o cólon parecem ser, respectivamente, o local de preferência para colonização intestinal dos lactobacilos e bifidobactérias. Entretanto,
deve ser salientado que o efeito de uma bactéria é específico para cada cepa, não podendo ser extrapolado, inclusive para outras cepas da mesma.
Em condições normais, inúmeras espécies de bactérias estão presentes no intestino, a maioria delas anaeróbias estritas. Essa composição torna o intestino capaz de responder
a possíveis variações anatômicas e físico-químicas .A microbiota intestinal exerce influência
considerável sobre série de reações bioquímicas do hospedeiro. Paralelamente, quando em equilíbrio, impede que microrganismos potencialmente patogênicos nela presentes exerçam seus efeitos patogênicos. Por outro lado, o desequilíbrio dessa microbiota pode resultar na proliferação de patógenos, com conseqüente infecção bacteriana.
A microbiota saudável é definida como a microbiota normal que conserva e promove o bem-estar e a ausência de doenças, especialmente do trato gastrintestinal. A correção
das propriedades da microbiota autóctone desbalanceada constitui a racionalidade da terapia por
probióticos. A influência benéfica dos probióticos sobre a microbiota intestinal
humana inclui fatores como os efeitos antagônicos e a competição contra microrganismos indesejáveis e os efeitos imunológicos.
Embora os prebióticos e os probióticos possuam mecanismos de atuação em comum, especialmente quanto à modulação da microbiota endógena, eles diferem em sua composição e em seu metabolismo. O destino dos prebióticos no trato gastrintestinal é mais conhecido do que
o dos probióticos. Assim como ocorre no caso de outros carboidratos não-digeríveis, os prebióticos exercem um efeito osmótico no trato gastrintestinal, enquanto não são fermentados. Quando fermentados pela microbiota endógena, o que ocorre no local em que exercem o efeito
prebiótico, eles aumentam a produção de gás. Portanto, os prebióticos apresentam o risco teórico de aumentar a diarréia em alguns casos (devido ao efeito osmótico) e de serem pouco tolerados por pacientes com síndrome do intestino irritável. Entretanto, a tolerância de doses baixas de prebióticos é geralmente excelente. Os probióticos, por outro lado, não apresentam esse inconveniente teórico e têm sido efetivos na prevenção e no alívio de diversos
episódios clínicos, envolvendo diarréia.
Três possíveis mecanismos de atuação são atribuídos aos probióticos, sendo o primeiro deles a supressão do número de células viáveis através da produção de compostos com atividade antimicrobiana, a competição por nutrientes e a competição por sítios de adesão. O segundo
desses mecanismos seria a alteração do metabolismo microbiano, através do aumento ou da diminuição da atividade enzimática. O terceiro seria o estímulo da imunidade do hospedeiro, através do aumento dos níveis de anticorpos e o aumento da atividade dos macrófagos. O
espectro de atividade dos probióticos pode ser dividido em efeitos nutricionais, fisiológicos e antimicrobianos.
Os benefícios à saúde do hospedeiro atribuídos à ingestão de culturas probióticas que mais se destacam são: controle da microbiota intestinal; estabilização da microbiota intestinal após o uso de antibióticos; promoção da resistência gastrintestinal à colonização por patógenos;
diminuição da população de patógenos através da produção de ácidos acético e lático, de bacteriocinas e de outros compostos antimicrobianos; promoção da digestão da lactose em indivíduos intolerantes à lactose; estimulação do sistema imune; alívio da constipação; aumento da absorção de minerais e produção de vitaminas. Embora ainda não comprovados, outros efeitos atribuídos a essas culturas são a diminuição do risco de câncer de cólon e de doença cardiovascular. São sugeridos, também, a diminuição das concentrações plasmáticas de colesterol, efeitos anti-hipertensivos, redução da atividade ulcerativa de Helicobacter pylori, controle da colite induzida por rotavirus e por Clostridium difficile, prevenção de infecções
urogenitais, além de efeitos inibitórios sobre a mutagenicidade. Alguns efeitos atribuídos aos prebióticos são a modulação de funções fisiológicas chaves, como a absorção de cálcio e, possivelmente, o metabolismo lipídico, a modulação da composição da microbiota intestinal, a qual exerce um papel primordial na fisiologia gastrintestinal, e a redução do risco de câncer de cólon.
A resistência aumentada contra patógenos é a característica mais promissora no desenvolvimento de probióticos eficazes. O emprego de culturas probióticas exclui microrganismos potencialmente patogênicos e reforça os mecanismos naturais de defesa do organismo. A modulação da microbiota intestinal pelos microrganismos probióticos ocorre através de um mecanismo denominado “exclusão competitiva”. Esse mecanismo impede a colonização dessa mucosa por microrganismos potencialmente patogênicos, através da competição por sítios de adesão, da competição por nutrientes e/ou da produção de compostos antimicrobianos, auxiliando a recompor a microbiota intestinal, através da adesão e colonização da mucosa intestinal, ação esta que impede a adesão e subseqüente produção de toxinas ou invasão das células epiteliais (dependendo do mecanismo de patogenicidade) por bactérias
patogênicas
No caso específico de pacientes que sofrem da síndrome do intestino irritável, há evidências de que a microbiota intestinal desses pacientes é alterada, promovendo
fermentação anormal no cólon.
Tanto as bactérias patogênicas como probióticas podem entrar no trato urogenital através de diversas vias. Entretanto, elas entram predominantemente através do cólon e reto via períneo. Após entrarem no cólon, os microrganismos probióticos podem alterar a sua microbiota
favoravelmente e determinadas cepas podem atingir a vagina e o trato urinário como células viáveis. Assim sendo, a melhoria da saúde urogenital de mulheres pode ser atribuída ao fato de infecções do trato urinário e genital estarem freqüentemente associadas a bactérias do cólon.
O mecanismo através do qual os probióticos poderiam inibir o desenvolvimento de câncer de cólon ainda são desconhecidos. Entretanto, vários mecanismos de atuação são sugeridos, incluindo o estímulo da resposta imune do hospedeiro, a ligação e a degradação de compostos com potencial carcinogênico, alterações qualitativas e/ou quantitativas na microbiota intestinal envolvidas na produção de carcinógenos e de promotores (ex: degradação de ácidos
biliares), produção de compostos antitumorígenos ou antimutagênicos no cólon, alteração da atividade metabólica da microbiota intestinal, alteração das condições físicoquímicas do cólon e efeitos sobre a fisiologia do hospedeiro. As bifidobactérias, que colonizam o cólon em detrimento dos enteropatógenos, podem ligar-se ao carcinógeno final, promovendo sua remoção
através das fezes.
Uma microbiota intestinal saudável e microecologicamente equilibrada resulta em um desempenho normal das funções fisiológicas do hospedeiro, o que irá assegurar melhoria na qualidade de vida do indivíduo. Este resultado é de suma importância, particularmente
nos dias de hoje, em que a expectativa de vida aumenta exponencialmente.
quinta-feira, 12 de maio de 2011
DICAS PARA A PRESERVAÇÃO DO MEIO AMBIENTE E DA SUA SAÚDE
Evite o desperdício de alimentos!
Existem instituições que recolhem alimentos fornecidos por empresas doadoras que seriam jogados no lixo e redistribuem para outras instituições beneficentes e comunidades que sofrem de fome. Informe-se, pratique cidadania!
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Diminua o contato com as toxinas ambientais no seu dia!
Evite o uso de embalagens de plástico na cozinha quando possível, pois esta embalagem exige muita energia para a sua produção e há risco de migração de substâncias tóxicas para os alimentos. Prefira as embalagens de vidro, pois além de serem mais ecológicas, diminuem o contato do organismo com toxinas ambientais.
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Panela de ferro fundido: uma aliada à saúde
Ao invés de utilizar panelas de teflon ou potes plásticos revestidos, invista em um conjunto de aço inoxidável ou panelas de ferro fundido. As panelas de ferro fundido são conhecidas por sua durabilidade e aquecimento. Ao contrário dos metais que podem descamar, a panela de ferro é considerada um aditivo para os alimentos em vez de ser prejudicial.
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Panelas de alumínio: uma ameaça à saúde
Não utilize recipientes ou panelas de alumínio. O aço inoxidável ou as panelas de cerâmica são mais duradouras além de serem alternativas saudáveis. Alimentos ácidos, como o tomate, podem absorver o alumínio da panela, especialmente se a panela estiver muito desgastada. Além disso, a produção de aço inoxidável e da panela de cerâmica são menos agressivos para o meio ambiente.
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Evite o plástico do seu dia-a-dia!
Substitua os recipientes de plástico para os de aço inoxidável, que você possa reutilizar várias vezes. Ao invés de usar recipientes de plástico para aquecimento de alimentos, ou mesmo para armazenar alimentos quentes, use versões de cerâmica ou de vidro.
Interessante também substituir embalagens plásticas para pães, por embalagens de papel marrom, feitos especialmente para reduzir o uso do plástico na cozinha!
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Existem instituições que recolhem alimentos fornecidos por empresas doadoras que seriam jogados no lixo e redistribuem para outras instituições beneficentes e comunidades que sofrem de fome. Informe-se, pratique cidadania!
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Diminua o contato com as toxinas ambientais no seu dia!
Evite o uso de embalagens de plástico na cozinha quando possível, pois esta embalagem exige muita energia para a sua produção e há risco de migração de substâncias tóxicas para os alimentos. Prefira as embalagens de vidro, pois além de serem mais ecológicas, diminuem o contato do organismo com toxinas ambientais.
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Panela de ferro fundido: uma aliada à saúde
Ao invés de utilizar panelas de teflon ou potes plásticos revestidos, invista em um conjunto de aço inoxidável ou panelas de ferro fundido. As panelas de ferro fundido são conhecidas por sua durabilidade e aquecimento. Ao contrário dos metais que podem descamar, a panela de ferro é considerada um aditivo para os alimentos em vez de ser prejudicial.
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Panelas de alumínio: uma ameaça à saúde
Não utilize recipientes ou panelas de alumínio. O aço inoxidável ou as panelas de cerâmica são mais duradouras além de serem alternativas saudáveis. Alimentos ácidos, como o tomate, podem absorver o alumínio da panela, especialmente se a panela estiver muito desgastada. Além disso, a produção de aço inoxidável e da panela de cerâmica são menos agressivos para o meio ambiente.
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Evite o plástico do seu dia-a-dia!
Substitua os recipientes de plástico para os de aço inoxidável, que você possa reutilizar várias vezes. Ao invés de usar recipientes de plástico para aquecimento de alimentos, ou mesmo para armazenar alimentos quentes, use versões de cerâmica ou de vidro.
Interessante também substituir embalagens plásticas para pães, por embalagens de papel marrom, feitos especialmente para reduzir o uso do plástico na cozinha!
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Pão de Coco sem Glúten
Ingredientes:
- 1 xícara de Polvilho Azedo;
- 1 xícara de Farinha de Arroz;
- 2 colheres de sopa bem cheias de Farelo de Arroz;
- 2 colheres de sopa bem cheias de Farelo de Soja;
- 2 colheres de sopa de Semente de Linhaça;
- 1 colher de sopa de Gergelim;
- 3 colheres de sopa de Açúcar Mascavo;
- 1 colher de sobremesa de Sal;
- 3 colheres de sopa de Óleo de coco extra virgem;
- 3 Ovos inteiros;
- 1 envelope de Fermento Rápido para pão.
Modo de Preparo:
- Coloque tudo em uma vasilha, acrescente água morna aos poucos, até dar o ponto;
- A massa pode ser batida, mas não deve ser mole demais;
- Coloque a massa na forma e deixa a crescer por 15 a 20 minutos;
- Ligue o forno e deixe-o ficar bem quente;
- Coloque o pão no forno e deixe o durante uns 30 a 40 minutos até ficar assado.
- 1 xícara de Polvilho Azedo;
- 1 xícara de Farinha de Arroz;
- 2 colheres de sopa bem cheias de Farelo de Arroz;
- 2 colheres de sopa bem cheias de Farelo de Soja;
- 2 colheres de sopa de Semente de Linhaça;
- 1 colher de sopa de Gergelim;
- 3 colheres de sopa de Açúcar Mascavo;
- 1 colher de sobremesa de Sal;
- 3 colheres de sopa de Óleo de coco extra virgem;
- 3 Ovos inteiros;
- 1 envelope de Fermento Rápido para pão.
Modo de Preparo:
- Coloque tudo em uma vasilha, acrescente água morna aos poucos, até dar o ponto;
- A massa pode ser batida, mas não deve ser mole demais;
- Coloque a massa na forma e deixa a crescer por 15 a 20 minutos;
- Ligue o forno e deixe-o ficar bem quente;
- Coloque o pão no forno e deixe o durante uns 30 a 40 minutos até ficar assado.
Patê de missô e castanhas de caju
Ingredientes:
- Castanhas de caju moída
- Missô
- Um pouco de sakê (licoroso ou vinho branco doce).
Modo de Preparo:
- Misturar formando uma pasta.
- Consumir com palitos de cenoura, nabo, pepino, salsão, etc.
- Castanhas de caju moída
- Missô
- Um pouco de sakê (licoroso ou vinho branco doce).
Modo de Preparo:
- Misturar formando uma pasta.
- Consumir com palitos de cenoura, nabo, pepino, salsão, etc.
Atum ao Molho de Ervas Finas e Pimenta
Ingredientes:
- 4 postas de atum
- 3 dentes de alho amassados
- 4 colheres de sopa de azeite
- 2 colheres de sopa de suco de limão
- 1 colher de chá de coentro
- 1 colher de chá de endro
- 2 tomates picados
- Pimenta cayenna a gosto
- Sal a gosto .
Modo de Preparo:
Lave as postas de atum em água corrente e seque com uma toalha de papel. Tempere com o sal e os dentes de alho. Misture os demais ingredientes para o molho. Coloque o atum no forno pré-aquecido regado com o molho, os tomates picados e a pimenta durante 20 minutos em temperatura média ou até o peixe cozinhar.
- 4 postas de atum
- 3 dentes de alho amassados
- 4 colheres de sopa de azeite
- 2 colheres de sopa de suco de limão
- 1 colher de chá de coentro
- 1 colher de chá de endro
- 2 tomates picados
- Pimenta cayenna a gosto
- Sal a gosto .
Modo de Preparo:
Lave as postas de atum em água corrente e seque com uma toalha de papel. Tempere com o sal e os dentes de alho. Misture os demais ingredientes para o molho. Coloque o atum no forno pré-aquecido regado com o molho, os tomates picados e a pimenta durante 20 minutos em temperatura média ou até o peixe cozinhar.
Suco verde com banana verde
Ingredientes:
- 1/2 maçã verde
- 1 xícara de Farinha de Arroz;
- 2 folhas de couve manteiga
- 240 ml de água de coco ou chá branco
- Suco de 1/2 banda de limão
- 1 colher de biomassa de banana verde ou 1/3 de uma banana verde congelada ou 1 colher de sopa de farinha de banana verde.
Modo de Preparo:
- Bata tudo no liquidificador e coe. Sirva com gelo, se preferir.
- 1/2 maçã verde
- 1 xícara de Farinha de Arroz;
- 2 folhas de couve manteiga
- 240 ml de água de coco ou chá branco
- Suco de 1/2 banda de limão
- 1 colher de biomassa de banana verde ou 1/3 de uma banana verde congelada ou 1 colher de sopa de farinha de banana verde.
Modo de Preparo:
- Bata tudo no liquidificador e coe. Sirva com gelo, se preferir.
Salada com Broto de Alfafa
Ingredientes:
- 50 gramas de broto de alfafa;
- 1 beterraba pequena;
- 1 cenoura pequena ralada;
- 50 gramas de alface;
- 50 gramas de rúcula.
Modo de Preparo:
Lave muito bem os ingredientes em água corrente. Tempere com limão, orégano e azeite.
- 50 gramas de broto de alfafa;
- 1 beterraba pequena;
- 1 cenoura pequena ralada;
- 50 gramas de alface;
- 50 gramas de rúcula.
Modo de Preparo:
Lave muito bem os ingredientes em água corrente. Tempere com limão, orégano e azeite.
domingo, 8 de maio de 2011
Estudo sugere receita ideal de suco com sete frutas para proteger coração
Uma pesquisa francesa indica que uma receita que mistura o suco de sete frutas pode diminuir o risco de ataque cardíaco e derrame. Os cientistas testaram diferentes "vitaminas" com 13 frutas diferentes e descobriram - em testes de laboratório com porcos - que algumas misturas eram mais efetivas em fazer com que as paredes das artérias relaxassem.
A receita ideal, segundo os pesquisadores, inclui frutas fáceis de se encontrar no Brasil, como maçã, uva, morango e acerola. Mas encontrar os demais ingredientes - mirtilo, lingonberry (amora-alpina ou arando-vermelho) e chokeberry (conhecida nos Estados Unidos como aronia)- pode ser uma tarefa complicada.
Polifenóis
Estudos anteriores revelaram que compostos encontrados nas frutas, os polifenóis, protegem o coração e impedem o entupimento das artérias. Os cientistas franceses decidiram então testar o efeito antioxidante de diferentes misturas de sucos de frutas.
Segundo os pesquisadores da Universidade de Strasbourg, o coquetel de sete frutas mais efetivo testado por eles aumentaria o fluxo de sangue para o coração, garantindo um melhor equilíbrio entre nutrientes e oxigênio.
O estudo, publicado no periódico Food and Function, da Royal Society of Chemistry, também descobriu que alguns polifenóis são mais potentes que outros e que sua capacidade de eliminar radicais livres que podem danificar células e DNA é mais importante que a quantidade de polifenóis encontrada em cada fruta.
Saúde
Tracy Parker, da organização British Heart Foundation, diz que a pesquisa confirma a evidência de que o consumo de frutas e legumes reduz o risco de doenças cardíacas, mas faz uma ressalva.
"Nós ainda não entendemos por que, ou se, algumas frutas e legumes são melhores que outros. Mesmo este estudo admite que os cientistas não conseguiram estabelecer nenhuma ligação", diz ela.
"O que sabemos é que devemos comer uma boa variedade de frutas e legumes como parte de uma dieta balanceada, e suco de fruta é uma maneira prática e gostosa de fazer isso. Mas precisamos lembrar que sucos contêm menos fibras e mais açúcar que a fruta original."
A receita ideal, segundo os pesquisadores, inclui frutas fáceis de se encontrar no Brasil, como maçã, uva, morango e acerola. Mas encontrar os demais ingredientes - mirtilo, lingonberry (amora-alpina ou arando-vermelho) e chokeberry (conhecida nos Estados Unidos como aronia)- pode ser uma tarefa complicada.
Polifenóis
Estudos anteriores revelaram que compostos encontrados nas frutas, os polifenóis, protegem o coração e impedem o entupimento das artérias. Os cientistas franceses decidiram então testar o efeito antioxidante de diferentes misturas de sucos de frutas.
Segundo os pesquisadores da Universidade de Strasbourg, o coquetel de sete frutas mais efetivo testado por eles aumentaria o fluxo de sangue para o coração, garantindo um melhor equilíbrio entre nutrientes e oxigênio.
O estudo, publicado no periódico Food and Function, da Royal Society of Chemistry, também descobriu que alguns polifenóis são mais potentes que outros e que sua capacidade de eliminar radicais livres que podem danificar células e DNA é mais importante que a quantidade de polifenóis encontrada em cada fruta.
Saúde
Tracy Parker, da organização British Heart Foundation, diz que a pesquisa confirma a evidência de que o consumo de frutas e legumes reduz o risco de doenças cardíacas, mas faz uma ressalva.
"Nós ainda não entendemos por que, ou se, algumas frutas e legumes são melhores que outros. Mesmo este estudo admite que os cientistas não conseguiram estabelecer nenhuma ligação", diz ela.
"O que sabemos é que devemos comer uma boa variedade de frutas e legumes como parte de uma dieta balanceada, e suco de fruta é uma maneira prática e gostosa de fazer isso. Mas precisamos lembrar que sucos contêm menos fibras e mais açúcar que a fruta original."
Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante cardíaco.
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Viaro F & Évora PRB - Rev Bras Cir
Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
Rev Bras Cir Cardiovasc 2000;
15(1): 55-65.
Expressão das óxido nítrico sintetases
na vasculopatia coronariana do
transplante cardíaco
Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
* Da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP.
Recebido para publicação em outubro de 1999.
Endereço para correspondência: Paulo Roberto B. Évora. Rua Rui Brabosa, 367, Apto 7. Ribeirão Preto, SP, Brasil. CEP 14015-120. Tel: (016) 636-4149.
Fax: (016) 610-9890. e-mail: prbevora@keynet.com.br
RBCCV 44205-487
Viaro F & Évora PRB - Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante
cardíaco. Rev Bras Cir Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
RESUMO: A maior complicação que pode limitar a evolução a longo prazo de um transplante cardíaco
é o desenvolvimento de doença arterial coronariana. Esta forma de doença coronariana é distinta da doença
coronariana aterosclerótica de pacientes não submetidos a transplante cardíaco. Evidências atuais, obtidas
mediante a ecografia intravascular, demonstraram que a ocorrência de uma disfunção endotelial precoce,
principalmente mediada pela expressão da isoforma induzível da óxido nítrico sintetase (iNOS) e associa-se
com desenvolvimento de aterosclerose no aloenxerto durante o primeiro ano após o transplante. Esta revisão
foi elaborada começando pelos conceitos básicos (descrição da enzima NOS e suas isoformas conhecidas;
breve comparação entre elas), revisando-se, na seqüência, a disfunção endotelial coronariana pós-transplante
cardíaco do ponto de vista específico da função enzimática da NOS. No transplante cardíaco a iNOS promove
rejeição aguda, mas previne a crônica. A relação entre estes efeitos completamente opostos permanece
desconhecida, sabendo-se que são mecanismos diferentes dependentes do tempo.
DESCRITORES: Síntese de óxido nítrico, metabolismo. Endotélio vascular, enzimologia. Transplante do
coração, fisiologia. Rejeição de enxerto, enzimologia.
Fernanda VIARO & Paulo Roberto B. ÉVORA*
INTRODUÇÃO
A maior complicação que pode limitar a evolução
a longo prazo de um transplante cardíaco é o desenvolvimento
de doença arterial coronariana (DAC) (1).
Esta forma de doença coronariana é distinta da doença
coronariana aterosclerótica de pacientes não submetidos
a transplante cardíaco. A doença coronariana
em corações transplantados parece começar nos
vasos distais, progredindo proximalmente. É encontrada
raramente próxima a bifurcações dos vasos
epicárdicos maiores e, portanto, não é fácil de ser
tratada por angioplastia percutânea ou, mesmo, por
revascularização cirúrgica do miocárdio. Esta forma
de aterosclerose coronariana é clinicamente silente,
por causa do estado denervado do coração transplantado,
apresentando-se como disfunção ventricular
esquerda ou arritmia na ausência de angina do peito.
Uma coronariografia rotineira anual é, em geral, necessária
para o seguimento desta complicação.
Histologicamente, estes vasos têm um estreitamento
fibroso concêntrico sem o padrão da clássica placa
aterosclerótica excêntrica. A maioria dos pacientes
transplantados mostram evidências de DAC dentro
de três anos. Embora a causa desta situação não
seja clara, ela representa, provavelmente, uma rejeição
vascular crônica no meio do ambiente aterogênico
(hipertensão, hipercolesterolemia, etc.). O tratamento
não previne o desenvolvimento desta complicação,
que é a maior causa para a consideração de retransplante
nos primeiros seis meses do pós-operatório.
Evidências atuais, obtidas mediante a ecografia
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Viaro F & Évora PRB - Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante cardíaco. Rev Bras Cir
Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
intravascular, demonstraram que a ocorrência de uma
disfunção endotelial precoce, principalmente mediada
pela expressão da isoforma induzível da óxido
nítrico sintetase (iNOS) e associa-se com desenvolvimento
de aterosclerose no aloenxerto durante o
primeiro ano após o transplante (2).
Um trabalho ítalo-americano examinou 39
aloenxertos cardíacos colocados durante mais de 2
meses e 37 enxertos durante 2 meses, realizando
uma série de observações relacionadas com a
vasculopatia pós-transplante: 1) A vasculopatia do
aloenxerto afeta a todas as camadas das artérias
coronárias epicárdicas e, geralmente, as artérias
coronárias intramurais da metade externa da parede
ventricular esquerda. 2) A lesão da íntima resultante
é relativamente uniforme, e constante principalmente
em tecido fibroso celular e acelular; é difusa e
afeta a todos os segmentos das artérias coronárias
epicárdicas maiores e menores. 3) O grau de estreitamento
luminal resultante é similar na maioria dos
segmentos coronários de 5mm, o que torna arriscado
prever com confiança o grau de estreitamento
luminal mediante uma angiografia coronária. 4) A
extensa fibrose adventícia e a intensa infiltração de
tecido fibroso subepicárdico, provavelmente, inibem
a dilatação e a remodelação das artérias coronárias
epicárdicas e, sem dúvida, as pode comprimir. 5) O
estreitamento luminal das artérias coronárias epicárdicas
após o transplante pode ser conseqüência
tanto das lesões intraluminais como da compressão
exterior do tecido fibroso circundante. 6) Se observa
com freqüência trombo intraluminal e intralesão,
assim como canais multiluminais nas placas coronárias,
o que sugere que a organização dos trombos
desempenha certo papel na progressão da CAD
epicárdica pós-transplante. 7) As lesões coronárias
que se formavam após o transplante cardíaco têm
uma composição morfológica muito diferente das
que aparecem na aterosclerose natural (sem transplante).
8) Os infiltrados inflamatórios celulares são
freqüentemente extensos nos tecidos subepicárdicos,
e os infiltrados nesta área podem ser extensos,
inclusive quando os infiltrados inflamatórios miocárdicos
intersticiais são mínimos ou ausentes (3).
O produto da óxido nítrico (NO) sintetase é o
mais potente vasodilatador endógeno conhecido. O
NO além de ser um potente vasodilatador e inibidor
da adesão e agregação plaquetárias, reduz a aderência
de leucócitos ao endotélio vascular, e, também
suprime a proliferação de células da musculatura
lisa vascular por inibição de fatores de crescimento
(4). A importância fisiológica deste fator
endotelial tem sido demonstrada em animais e
humanos. Administração de inibidores da NOS eleva
a pressão sangüínea devido a um aumento na
resistência vascular sistêmica (5, 6). Inúmeras anormalidades
fisiopatológicas estão associadas à síntese
reduzida e/ou aumento da degradação do NO
vascular. Estas incluem, entre outras, a hipercolesterolemia,
o diabete melito, a hipertensão arterial
e o tabagismo (4). Portanto, o conhecimento
das NO sintetases (NOS), a enzima responsável
pela produção do NO, é de extrema importância
científica, não só para o entendimento de novos
mecanismos fisiopatológicos, mas, também, por ser
um alvo para a descoberta de novas intervenções
terapêuticas, incluindo a DAC pós-transplante (7).
O propósito deste texto é o de revisar o papel
das NOS nos mecanismos fisiológico e fisiopatológico
do sistema cardiovascular. O texto inclui uma síntese
dos conceitos básicos (descrição da enzima
NOS e suas isoformas conhecidas, além de uma
breve comparação entre elas), revisando-se, na
seqüência, a disfunção endotelial coronariana póstransplante
cardíaco do ponto de vista específico da
função enzimática da NOS e, finalizando, com comentários
adicionais pertinentes ao assunto.
CONCEITOS BÁSICOS
As óxido nítrico sintetases (NOSs), do ponto de
vista bioquímico, são uma família de enzimas complexas
que catalisam a oxidação da L-arginina para
formar óxido nítrico e L-citrulina. Elas são melhor
caracterizadas como citocromo hemeproteínas semelhantes
ao citocromo P-450 que dependem de
cofatores como: oxigênio molecular, NADPH, flavinas
e tetrahidrobiopterin. As três formas humanas de
NOS identificadas até agora, ecNOS (constitutiva
endotelial ), nNOS (neuronal) e iNOS (induzida), são
encontradas nos cromossomos humanos 7, 12 e 17,
respectivamente (8), assim foram nomeadas com
base nos tecidos nos quais foram primeiro clonadas
e caracterizadas (4).
Óxido nítrico sintetase constitutiva ou endotelial
(ecNOS) - O papel do NO na regulação do
tônus vascular e da função plaquetária é atribuído
à atividade da forma constitutiva endotelial da NOS.
Inativação da ecNOS limita a contribuição do NO na
homeostase dos vasos e resulta num aumento do
tônus vascular e da adesão e agregação plaquetárias.
A via de transdução de sinal que leva à ativação da
ecNOS, no seu curso completo, começa com a
estimulação de um receptor de membrana, que ativa
uma G-proteína acoplada à fosfolipase C. Esta
enzima regula a via fosfatidilinositol gerando
inositoltrifosfato (IP3) a partir de fosfatidilinositol 4,5-
bifosfato (PIP2) e diacilglicerol (DAG). O IP3 media
a liberação de cálcio do retículo endoplasmático e
o DAG media a entrada de cálcio extracelular. A
elevação na concentração do cálcio intracelular leva
à formação do complexo cálcio-calmodulina, que
ativa a ecNOS, resultando na produção de NO. Essa
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cascata de eventos pode ser desencadeada por duas
classes de agonistas: os dependentes ou os independentes
de receptores de membrana. Agonistas
dependentes de receptores como a acetilcolina, a
adenosina difosfato (ADP), a serotonina, a norepinefrina
e a histamina, ativam a via de transdução
de sinal, pela ligação com o receptor de superfície
celular específico (via completa). Agonistas independentes
de receptores, atuam estimulando, seletivamente,
vários componentes na via de transdução
de sinal, levando à ativação da ecNOS. O fluoreto
de sódio ativa a G-proteína, fosfolipase C ativa a via
fosfatidilinositol, e o ionóforo do cálcio estimula a
liberação de Ca++ do retículo endoplasmático (9) e
são, portanto, agonistas independentes de receptores.
Portanto, a atividade da ecNOS é regulada pela
concentração de cálcio livre intracelular e pelo complexo
Ca++-calmodulina (10) (Figura 1).
A ecNOS é uma proteína expressa de maneira
constitucional associada predominantemente à fração
subcelular, sugerindo que a enzima nativa é
uma proteína componente da membrana. Recentes
análises detalhadas da associação da ecNOS com
a membrana celular mostraram que esta enzima
está localizada no Complexo de Golgi, bem como
em estruturas específicas na membrana identificadas
como cavéolas. A associação da ecNOS com uma
região da membrana plasmática, na qual estão
concentradas várias chaves dos complexos de
transdução de sinal (como G-proteínas), provavelmente
tem profunda repercussão na atividade
enzimática, bem como, na sua acessibilidade aos
processos intracelulares da via de liberação do NO,
incluindo processos não associados ao aumento do
cálcio intracelular (11).
Óxido nítrico sintetase neuronal nNOS - Esta
isoforma está presente nas células neuronais centrais
e periféricas, e, certamente em células epiteliais.
Sua atividade também é regulada por Ca++ e
calmodulina. Suas funções incluem regulação duradoura
da transmissão sináptica no sistema nervoso
central, regulação central da pressão sangüínea,
relaxamento do músculo liso e vasodilatação via
nervos nitrérgicos periféricos. Tem sido envolvida
também na morte de neurônios no acidente vascular
cerebral (12).
Óxido nítrico sintetase induzível (iNOS) - A
expressão desta enzima é manifestada em uma
multidão de células diferentes, incluindo macrófagos,
células endoteliais, células da musculatura lisa
vascular e miócitos cardíacos, depois de estimulação
com lipopolissacárides (LPS), citoquinas (como IL-
1b, TFN-a, IFN-g, IL-6) e outros. Por estas características
tem importante papel em atividades antimicrobianas,
antiparasitárias e antineoplásicas (13-15).
Esta isoforma não é regulada pelo cálcio; ela produz
grande quantidade de NO que tem efeito citostático
nas células alvo parasitadas pela inibição de enzimas
férricas e causando fragmentação do DNA. A indução
da iNOS está envolvida na patofisiologia das doenças
auto-imune e no choque séptico (12).
Devido a dificuldade encontrada pelos autores
desta revisão, em relação às diferentes nomenclaturas
encontradas das isoformas das NOSs, resolveu-
se fazer uma tabela com as possíveis nomenclaturas
dadas a cada isoforma, a fim de facilitar o
entendimento e esclarecimento dos leitores do tema
aqui apresentado (Tabela 1).
Métodos Para o Estudo da Atividade da NOS
Metodologia laboratorial não é a maior motivação
desta revisão, mas o NO é gerado a partir da
L-citrulina pela ação da NO sintetase, uma enzima
codificada por três diferentes genes, e está envolvido
em um crescente número de fenômenos. Assim,
um breve comentário sobre metodologia pode-
Acetilcolina, ADP,
Serotonina, Histamina
Norepinefrina
Fluoreto
de Sódio
Cálcio
Ionóforo
L-ARGININA
ÓXIDO
NÍTRICO
CALMODULINA
Retículo
endoplasmático
PIP2 IP3 Ca++
citoplasma
Ca++
Ca++
membrana DAG
Fig. 1 - Via de liberação do óxido nítrico (NO); PIP2 = fosfatidilinositol
4,5-bifosfato; IP3 = inositoltrifosfato; ecNOS = óxido nítrico
sintetase endotelial constitutiva.
TABELA 1
NOMENCLATURA DA ÓXIDO NÍTRICO
SINTETASES (NOSs)
ENZIMAS NOMENCLATURAS
NOS endotelial eNOS, ecNOS, cNOS, NOS III ou NOS3
NOS neuronal bNOS(brain), NOS I ou NOS1
NOS induzida iNOS, NOS II ou NOS2
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rá ser interessante dentro do texto. Este envolvimento
pode ser documentado por: a) métodos indiretos
usando espectrofotometria e métodos eletromecânicos,
e; b) métodos indiretos por detecção dos
efeitos do NO, incluindo a localização da NOS por
imunoquímica ou hibridização in situ do mRNA,
ensaios biológicos, inibição da atividade da NOS,
atividade de hemeproteínas, produção de nitrato/
nitrito, L-citrulina, GMPc. Uma avaliação cuidadosa
das potenciais armadilhas associadas a estes métodos
indiretos antes das suas utilizações é importante
para evitar erros de interpretação (16).
O conhecimento dos inibidores específicos das
NOSs é de fundamental importância para ensaios
farmacológicos experimentais e terapêuticos.
Inibidores inespecíficos - São aqueles que inibem
tanto a ecNOS como, também, a iNOS. Sendo
derivados metilados e nítricos da L-arginina, atuam
por competição (17), os mais conhecidos são o LNMMA,
o L-NAME e o L-NOARG. Como outro exemplo,
pode-se mencionar a dimetilarginina assimétrica
(asymmetric dimethylarginine - ADMA) que é um inibidor
endógeno circulante da NOS. Estudos demonstraram
que o nível plasmático de ADMA está positivamente
relacionado com fatores de risco para aterosclerose,
sugerindo-se que este antagonista endógeno da NOS
possa ser um marcador de aterosclerose (18 ).
Inibidores específicos - Inibem especificamente
a isoforma iNOS; são eles os glicocorticóides (como
a dexametasona), a aminoguanidina, a L-canavanina,
a N6-(1-imioetil)lisina(L-NIL) e a 2,4-diamino 6-hidróxipirimidina
(17) (Figura 2).
Algumas comparações entre as atividades das
diferentes isoformas são dignas de apresentação
dentro da proposição da discussão dos conceitos
básicos. Como já foi dito, a ecNOS é uma enzima
que tem sua localização associada à membrana,
enquanto que as formas iNOS e nNOS são amplamente
citosólicas (18). Uma outra diferença entre as
isoformas da NOS é em relação à quantidade e
labilidade da molécula de NO produzida. A molécula
de NO é sintetizada por um curto período de tempo
(segundos à minutos) quando decorrente da ativação
enzimática da ecNOS ou nNOS. Em contraste,
a iNOS é expressada só depois da ativação celular
e então produz NO por, relativamente, um longo
período de tempo (horas a dias) (19).
Distribuição Anatômica da NOS no Coração Normal
A maior parte da atividade da ecNOS no coração
está presente no endotélio ao longo da extensa
rede de artérias, veias e capilares dentro do
miocárdio. Esta isoforma endotelial também existe
na camada endocárdica das cavidades cardíacas. A
nNOS parece muito menos proeminente, embora a
exata quantidade desta isoforma seja incerta no
coração. Embora a iNOS não exista no coração
normal, macrófagos associados a processos de
remodelamento após várias formas de lesões cardíacas
contêm esta isoforma. Para todas as NOS,
entretanto, variações entre espécies animais e variabilidade
entre modelos experimentais enfatizam a
importância de estudos relacionados entre estrutura
e função (20).
Funções Autócrinas e Parácrinas da NOS no Coração
Do ponto de vista das funções autócrinas e
parácrinas, os diferentes tipos de células compreendendo
o músculo cardíaco, expressam um ou mais
das três isoformas (nNOS, ecNOS ou iNOS) da óxido
nítrico sintetase.
A NOS é expressa em terminações simpáticas
normais e regula a liberação de catecolaminas no
coração.
A ecNOS expressas nas células endoteliais inibe
o tono contrátil e a proliferação de células musculares
lisas subjacentes dos vasos, inibe a agregação
plaquetária a adesão de monócitos, promove
um relaxamento diastólico, e diminuição do consumo
de oxigênio no músculo cardíaco através de
uma parácrina de NO. A ecNOS é, também, expressa
de modo constitucional nos miócitos cardíacos
de roedores e espécies humanas, onde ela se opõe
autocrinamente à ação inotrópica de catecolaminas
após estimulação muscarínica colinérgica e estimulação
de receptores beta-adrenérgicos.
L-ARGININA
L-NMMA
L-NAME
L-NOARG
AMINOGUANIDINA
DEXAMETASONA
célula
endotelial
Músculo
liso
NO
sangue
Fig. 2 - Inibidores da óxido nítrico sintetase (NOS).
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A transcrição genética e a expressão proteica da
iNOS, como já foi dito, são induzidas em todos os
tipos de células após a exposição a uma variedade
de citoquinas. À parte de participar na defesa
imunológica contra microrganismos intracelulares e
vírus, as grandes quantidades de NO produzidas
autócrina ou paracrinamente modulam a vasoplegia
e a depressão miocárdica característica da estimulação
do sistema imune e promove morte celular
através da apoptose. Nos miócitos cardíacos, o NO
pode regular o fluxo de cálcio tipo L e contração
através da ativação da proteína quinase dependente
do GMPc e das fosfodiesterases mediadas pelo
GMPc. Outros mecanismos independentes das elevações
do GMPc podem operar através da interação
do NO com hemeproteínas, ferro não heme, ou resíduos
livres de tiol em proteínas sinalizadoras,
enzimas ou canais iônicos. Considerando-se a
multiplicidade das isoformas da NOS expressas no
músculo cardíaco e os potenciais alvos moleculares
para o NO produzido, uma estreita regulação
molecular da expressão e atividade da NOS, ao nível
transcricional e pós-transcricional, parece ser necessária
na coordenação de muitas das funções do NO
na função cardíaca na saúde e na doença (21).
Disfunção Endotelial no Transplante Cardíaco
Várias investigações têm mostrado a expressão
da iNOS no ambiente de rejeição aguda e crônica
em modelos experimentais de transplante cardíaco.
Demonstrou-se que a expressão da iNOS ocorre em
macrófagos infiltrantes e miócitos, durante a rejeição
em corações de ratos Lewis or Wistar-Furth em
receptores da raça Wistar (22). A inibição da iNOS
melhora a rejeição aguda ao transplante cardíaco.
Para determinar a evolução temporal e a localização
celular da expressão da iNOS durante o progresso
histológico da rejeição aguda de corações transplantados
em ratos, tecido de transplantes singênicos
(ratos de mesma linhagem genética) e alogênicos
(linhagens genéticas diferentes) foram colhidos do
terceiro ao décimo dias do pós-operatório e analisados
para a expressão do RNAm da iNOS. O RNAm
e a atividade enzimática da iNOS foram expressos
no transplante durante rejeição aguda leve, moderada
e severa (do quarto ao décimo dias), mas não
foram detectados em ratos normais, isogênicos ou
alogênicos, antes das mudanças histológicas da
rejeição aguda leve (terceiro dia do pós-operatório).
A expressão da iNOS resultou no aumento sérico
dos níveis de nitrito/nitrato durante rejeição leve e
moderada(do quarto ao sexto dia do pós-operatório),
e foram localizadas células inflamatórias
mononucleares infiltrando partes do tecido transplantado
durante todos os estágios da rejeição, mas
não foram detectadas nas células parenquimais
enxertadas, normais ou em enxertos isogênicos.
Assim, a expressão da iNOS e aumento da produção
de NO ocorreram durante o estágio precoce da
rejeição aguda, persistiu inalterada durante todo o
processo de rejeição, e detectaram-se células inflamatórias,
mas não células parenquimais enxertadas,
durante todos estágios da rejeição aguda (23).
A rejeição aguda primária está associada com aumento
da produção de NO nos tecidos transplantados,
mas desconhece-se se isto impede ou aumenta
a perda de função do enxerto. O L-NAME, um inibidor
não específico da NOS ,diminui a sobrevivência do
enxerto de 9.4±1.5 para 6.9±0.3 dias. A histopatologia
de corações transplantados, em assistolia,
mostrou predominantemente necrose isquêmica. LNAME
combinado com uma droga anti-hipertensiva
reabilita o tempo de rejeição (de 8.6±0.4 a 14.2±3.2
dias) e resulta numa rejeição aguda padrão. Este
dado sugere que bloqueando-se a formação de NO
durante a rejeição aguda de um enxerto cardíaco
vascularizado resulta numa diminuição no tempo de
sobrevivência do enxerto e necrose isquêmica, muito
provável secundária à vasoconstrição sustentada (24).
Tratamento contínuo com aminoguanidina, um
inibidor seletivo da produção de NO pela iNOS,
atenuou a rejeição aguda ao transplante cardíaco.
Um modelo de transplante em rato foi usado para
determinar: 1) quando iNOS foi expressa no transplante
de coração durante a rejeição natural aguda;
2) se a pulsoterapia com aminoguanidina atenuou
as mudanças histológicas provocadas pela rejeição
aguda, em comparação com os efeitos da pulsoterapia
com corticóides. Neste estudo o RNAm e
proteína da iNOS foram expressos durante a rejeição
aguda precoce e tardia. A pulsoterapia com
aminoguanidina inibiu a produção de NO e atenuou
as mudanças histológicas da rejeição aguda, mas
não efetivamente como a terapia corticóide. Concluí-
se que: 1) primeiro a expressão da iNOS ocorre
durante a rejeição aguda ao transplante precoce e
persiste durante toda rejeição e; 2) O NO é uma
importante molécula efetora na rejeição aguda.
Então, inibição da NOS pode oferecer uma terapêutica
auxiliar no controle da rejeição aguda (25). Evidências
recentes indicam que o NO modula permeabilidade
vascular sujeita a condições fisiológicas e
patofisiológicas. A inibição da iNOS com aminoguanidina
preveniu ou atenuou a disfunção da barreira
vascular no transplante cardíaco e na circulação
sistêmica e reduziu os níveis nitrito/nitrato de transplantes
alogênicos para níveis semelhantes ao encontrados
em transplantes isogênicos. A aminoguanidina
não afetou as mudanças histológicas leves da
rejeição presente nos transplantes. Este resultado
mostra novas observações: 1) a função da barreira
endotelial está comprometida em vasos sistêmicos,
particularmente no cérebro, distante do local de
rejeição ao transplante; 2) a disfunção da barreira
vascular no transplante está associada com aumen60
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to da produção de NO e expressão do RNAm da
iNOS nos tecidos afetados (por exemplo, pulmões
nativos e corações transplantados) e; 3) a inibição
da produção de NO pela iNOS previne a disfunção
da barreira vascular no transplante cardíaco e vasos
sangüíneos sistêmicos (26). Um outro estudo examinou
a interação de corticóides, expressão gênica e
atividade enzimática da iNOS num modelo de transplante
cardíaco em ratos. O aumento da produção
de NO na rejeição ao enxerto foi demonstrado pela
elevação nos níveis séricos de nitrito/nitrato, foram
significantemente reduzidos pela pulsoterapia com
dexametasona por dois dias prévios ao sacrifício
animal ou pelo tratamento contínuo com dexametasona.
Demonstrou-se um aumento da atividade
enzimática enxerto cardíaco, o qual foi significantemente
reduzido com pulsoterapia ou terapia contínua
de dexametasona. O aumento da atividade enzimática
da iNOS em tecidos alogênicos resultou da
indução da expressão do RNAm da iNOS, que foi
99% inibida pelo tratamento com dexametasona. A
pulsoterapia com dexametasona reduziu mas não
eliminou as mudanças histológicas da rejeição aguda.
Portanto, tratamento com corticóide resulta em
inibição da expressão da iNOS durante a rejeição ao
enxerto. Estes resultados demonstram que a expressão
da iNOS durante rejeição aguda é imunomediada
e sugere que a ação imunossupressora
dos corticóides no tratamento da rejeição aguda
pode incluir inibição da expressão da iNOS (27).
Transplantes alogênicos em ratos Lewis foram tratados
na hora do transplante com FK 506, ciclosporina
A, dexametasona ou uma combinação das
três drogas. Evidência histológica de rejeição e os
níveis de RNAm e atividade enzimática da iNOS no
homogenato ventricular foram significantemente reduzidas
abaixo daquelas observadas no enxerto não
tratado. Assim, os dados obtidos em modelos de
transplantes em ratos indicam que drogas imunossupressoras
reduzem o RNAm e a atividade enzimática
da iNOS miocárdica na rejeição ao enxerto
cardíaco. Os resultados coincidem com a hipótese
de que a resposta aloimune e citoquinas liberadas
estão envolvidas na expressão de iNOS durante
rejeição ao transplante cardíaco (28). Usando ratos
geneticamente desprovidos de iNOS como receptores
num modelo de transplante cardíaco, num modelo
de rejeição aguda, a iNOS foi predominantemente
localizada em tecidos infiltrados por células imunológicas
. No sétimo dia, enxertos em receptores
deficientes da iNOS mostraram redução nos infiltrados
inflamatórios e nas lesões de miócitos, resultando
em significante baixa na rejeição. Em contraste,
num modelo de rejeição crônica localizou-se
expressão adicional de iNOS em células parenquimatosas
dos enxertos. Após 55 dias, enxertos em
ratos deficientes de iNOS mostraram mais infiltrados
e destruição parenquimais que os tipos controle;
alterações essas associadas a uma significante diminuição
da contratilidade ventricular. Assim, a
iNOS promove rejeição aguda mas previne a crônica.
Estes efeitos opostos durante a rejeição aguda
e crônica ao enxerto cardíaco são dependentes do
padrão de expressão temporal e regional da iNOS
durante ambas formas de rejeição (29). Os mecanismos
através dos quais a NOS media a via de
regulação da falência do enxerto na rejeição aguda
cardíaca são dificilmente definidos. Usando ratos
desprovidos de iNOS, demonstrou-se que a via
mediada pela iNOS pode promover rejeição aguda,
pelo menos em parte, pela indução de morte celular
apoptótica (30-32).
A precoce e persistente estimulação de iNOS
em rejeição cardíaca crônica e a coincidente redução
na aterosclerose e inibição de iNOS sugerem
que esta indução regulatória pode contribuir para a
resposta inflamatória mediando, assim, a maior
tendência de aterosclerose em transplantes (33). O
RNAm e a proteína da iNOS estão presentes na
artéria coronária de humanos transplantados de
coração com aterosclerose acelerada (AA). A iNOS
expressou-se em células morfologicamente compatíveis
com macrófagos na neo-íntima de 7 de 10 dos
vasos examinados com transplantados com AA. Em
contraste, a iNOS esteve ausente em 5 artérias
coronárias nativas com aterosclerose e ausente em
2 artérias coronárias normais. Embora a iNOS expresse-
se em macrófagos em AA, e supra-regulada
em enxertos com aterosclerose, seu papel funcional
na patogênese da aterosclerose no transplante não
é claro. Sua expressão pode regular o desenvolvimento
de lesão por modular a resposta aloimune
precoce e/ou espessamento mio-intimal tardio. Usando
um modelo experimental com rato deficiente em
NOS foi possível determinar que a iNOS tem papel
protetor no desenvolvimento de aterosclerose em
transplantes, suprimindo o acúmulo neo-intimal de
células musculares lisas (34, 35). A iNOS é estimulada
na doença coronariana do transplante humano
(DCTH), que é a maior causa de mortalidade tardia
depois do transplante cardíaco. Estudos em 15
pacientes com DCTH e 10 com artérias coronárias
normais, evidenciaram que as artérias normais não
tiveram evidente a expressão da iNOS. Em contraste,
30 de 36 segmentos de artéria coronária com
DCTH (83%) apresentaram evidências desta isoforma
da NOS. Marcadores específicos identificaram células
iNOS positiva com macrófagos e células musculares
lisas. Além disso, a imunoreatividade à
nitrotirosina destas células foi positiva, significando
atividade do peroxinitrito. Estes estudos mostraram
que a proteína e o RNAm da iNOS expressam-se
em artérias humanas com DCTH, onde elas estão
associadas com extensiva nitração de proteínas
tirosinas. Estes achados indicam que o alto débito
da via do NO e, possivelmente o oxidante peroxi61
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nitrito, talvez estejam envolvidos no processo que
leva ao desenvolvimento de DCTH (36).
A depressão na função contrátil, durante períodos
de rejeição aguda, pode ocorrer em corações
transplantados (37).
Miócitos de corações rejeitados também expressam
iNOS. Um defeito intrínseco, devido ao aumento
da produção de NO pelos miócitos, poderia ser
responsável por muitas das disfunções contráteis
observadas. Como esta disfunção pode ser revertida
pela aminoguanidina e azul de metileno, sugeriu-
se que miócitos isolados de corações rejeitados
possam ter uma reversível depressão contrátil intrínseca,
a qual é mediada pela superestimulação
da via óxido nítrico/cGMP dentro dos miócitos. Esta
disfunção contrátil intrínseca pode ser o maior fator
responsável pela reversibilidade da depressão cardíaca
associada com rejeição aguda de corações
transplantados (38). Além disso, o NO derivado de
doador de NO e de endotélio coronariano mostrouse
capaz de reduzir a pressão diastólica final no
coração humano, especialmente durante estimulação
beta-adrenérgica, por causa do começo precoce do
relaxamento do ventrículo esquerdo (VE). Estudos
em biópsias endomiocárdicas de 16 receptores de
transplante, que estavam livres de rejeição ou
vasculopatia do enxerto, mostraram que expressão
gênica da iNOS miocárdica no enxerto alogênico
humano influencia a resposta contrátil à estimulação
beta-adrenérgica (dobutamina) através do início
precoce de relaxamento do VE e redução da sua
pressão diastólica final. Estes efeitos são similares
aos efeitos contráteis no VE de NO derivado de
doadores de NO ou de endotélio coronário (39).
COMENTÁRIOS FINAIS
Uma verificação da Universidade de Stanford,
procurou determinar se a incidência e a gravidade
da DAC do transplante, detectada mediante ecografia
intracoronária nos receptores de transplante de
coração e pulmão, são menores que as encontradas
nos receptores. Estudaram o ramo interventricular
anterior mediante a ecocardiografia intracoronária
em 22 receptores de transplante de coração e pulmão
no momento da angiografia coronária anual de controle.
Vinte e dois receptores de transplante cardíaco
se igualaram aos casos com respeito ao número
de anos após o transplante no estudo ecográfico, a
idade do receptor e do doador, e o diagnóstico de
miocardiopatia não isquêmica. Em cada grupo foi
medida e calculada a média da área e índice da
íntima, a classe Stanford, e a incidência da doença
ao menos moderada (classe > 3 de Stanford), comparando-
as entre os 2 grupos. A área média da
íntima, o índice médio da íntima, a média da classe
Stanford, e a incidência de classe 3 ou maior de
Stanford foram significativamente menores no grupo
receptor de transplante de coração e pulmão (40).
Esta observação é curiosa, permitindo especular se
este fato decorre de uma menor manipulação do
coração no transplante coração-pulmão ou, se, de
alguma forma, a substituição de um pulmão doente
poderia interferir na resposta inflamatória e/ou
humoral do organismo receptor.
Dentro do estudo cooperativo ítalo-americano,
já mencionado na introdução desta revisão, observaram-
se em autópsias e na repetição do transplante,
a freqüência e as características da trombose
coronária em 76 aloenxertos cardíacos: 37 foram
colocados durante 2 meses ou menos (precoce) e
39 durante 2 a 99 meses (tardio). Os 76 aloenxertos
foram insertados em 69 pacientes: 1 em 56 pacientes,
e 2 aloenxertos em 13 pacientes, 7 dos quais
faleceram posteriormente e foram submetidos à autópsia.
Foram examinados 140 cortes de 70 segmentos
de 5 mm de longitude de 8 artérias coronárias
epicárdicas de cada um dos 76 aloenxertos, tanto
com hematoxilina-eosina como com coloração pentacrômica
Movat. Somente encontrou-se trombos em
uma (33%) artéria coronária (à direita) dos 37 aloenxertos
precoces, e em 24 (61%) de 39 aloenxertos
tardios. Destes últimos 39 enxertos, 29 (79%) tiveram
uma vasculopatia do aloenxerto e 24 (83%)
deles, trombose coronária. Das 312 artérias coronárias
(4 maiores e 4 menores) examinadas nos 39
casos tardios, 66 (21%) artérias tinham trombo. Dos
24 casos com trombo ao menos em uma artéria,
encontrou-se trombos em 66 (34%) das artérias
coronárias epicárdicas examinadas: em 6 das 8
artérias em 3 pacientes; em 5 artérias em 2 pacientes;
em 4 artérias em 1 paciente; e em 1 só artéria
em 7 pacientes. Nas 66 artérias com trombo (24
pacientes), o trombo foi maior que 5mm. Os trombos
nos casos tardios foram totalmente não oclusivos
(mural) em 51 (77%) das 55 artérias coronárias epicárdicas
que continham trombo e totalmente oclusivo
em 10 (15%) artérias. Constou exclusivamente de
canais multiluminais em 6 artérias (9%) e combinações
em 1 (2%). Encontraram-se infartos agudos do
miocárdio em 3 pacientes, todos eles com trombos
oclusivos. Nas 10 artérias com trombos oclusivos sob
placas ulceradas. Essas observações demonstraram
que o trombo é freqüente nas artérias coronárias
epicárdicas, ao menos dois meses após o transplante
cardíaco, podendo significar uma disfunção
endotelial tardia ou não regeneração de possíveis
lesões endoteliais conseqüentes ao processo do transplante
cardíaco (41).
Interessante pesquisa americana utilizou a imunohistoquímica
para investigar o papel da endotelina
1 na cardiopatia coronária do transplante.
Foram avaliadas a imunoreatividade e a localização
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Viaro F & Évora PRB - Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante cardíaco. Rev Bras Cir
Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
celular da endotelina 1 em artérias coronárias humanas
com arteriopatia coronária de transplante
(n=3) e em artérias coronárias normais (n=10)
mediante imunohistoquímica de marcação simples e
dupla. A intensidade da imunocoloração foi determinada
com um método semi-quantitativo. Foi encontrada
imunoreatividade difusa e intensa da endotelina
1 em 11 (85%) de 13 pacientes com arteriopatia
coronária de transplante, fundamentalmente em
células mioíntimas, e em menor quantidade nos
macrófagos e nas células endoteliais. Ao contrário,
as artérias coronárias normais somente apresentaram
uma tênue imunocoloração localizada na camada
endotelial. A média semiquantitativa do grau foi
maior na arteriopatia coronária do transplante do
que nas artérias normais (1,8 frente a 0,7). A
endotelina 1 foi encontrada com mais freqüência
nas lesões ateromatosas, ricas em lipídios, que nas
proliferativas, pobres em lipídios. Os novos vasos
da íntima se imunotingiram constantemente para
endotelina 1. Assim, estes dados sugerem que a
imunorreatividade para a endotelina aumenta significativamente
na cardiopatia coronária de transplante,
possivelmente como conseqüência das citoquinas
e os fatores de crescimento estimulantes, que se
supra-regulam no estado pós-transplante. Estes
resultados sugerem um possível papel deste peptídeo
mitógeno na patogênese da aterosclerose de
enxerto (42). Um estudo da Mayo Clinic procurou
avaliar o comportamento dos níveis de endotelina e
do fator atrial natriurético na evolução precoce de
transplantes cardíacos em cães. A idéia inicial era
verificar se o comportamento destes fatores poderia
ser correlacionado com o processo de rejeição. Observou-
se um progressivo aumento, tanto da endotelina
como do fator atrial natriurético. Mas, como
todos os cães desenvolveram insuficiência cardíaca,
que cursa com o aumento dos mencionados fatores,
não foi possível estabelecer, com certeza um papel
de “marcador” de rejeição (Pearson, Evora, Schaff,
dados não publicados, 1990) (Figura 3).
Na revisão sobre o papel das NOSs, ficou claro
que a expressão da iNOS é a que mais se relaciona
com o processo de rejeição pós-transplante cardíaco.
Como em outras doenças cardiovasculares a
expressão desta enzima é, aparentemente, antagônica.
Ora parece ter um papel protetor, ora parece
relacionar-se com processos patológicos. Um detalhe
importante pode ser extraído destas observações:
no transplante cardíaco a iNOS promove rejeição
aguda mas previne a rejeição crônica. Assim,
a iNOS, como vários “heróis”, começa como “vilã”,
converte-se e torna-se uma grande “heroína”. Qual
seria a ligação entre estes efeitos completamente
opostos? Parece, pelo menos, que são mecanismos
diferentes dependentes do tempo.
O uso clínico da ciclosporina (CsA) tem melhorado
muito os resultados dos transplantes de órgãos.
Contudo, a CsA pode causar nefrotoxicidade
e hipertensão. A administração de CsA resulta num
significante aumento na pressão sangüínea arterial
(PA) junto com uma diminuição na excreção urinária
de Nox, sugerindo uma produção de NO deprimida.
Isto acompanha-se de uma significante redução na
proteína iNOS existente no rim e aorta torácica, mas
não ocorre mudança no teor da proteína ecNOS. A
queda na proteína iNOS renal em ratos tratados
com CsA foi acompanhada por um declínio paralelo
do RNAm da iNOS e atividade enzimática. Em conclusão,
administração de CsA por três semanas
resultou em um significante aumento na PA junto
com marcada redução na excreção urinária de NOX,
e expressão de iNOS renal e vascular. Estas observações
sugerem que a hipertensão induzida pela
CsA pode estar, em parte, relacionada com defeito
ENDOTELINA E FATOR ATRIAL NATRIURÉTICO
DURANTE REJEIÇÃO AGUDA APÓS TRANSPLANTE
CARDÍACO EM CÃES.
* P , 0.05 V.S CONTROLE
DIA DO PÓS-OPERATÓRIO
FATOR ATRIAL NATRIURÉTICO
(% do Controle)
ENDOTELINA
(% do Controle)
400
300
200
100
0
600
500
400
300
200
100
0
C S 1 2 3 4 5 6 7
C S 1 2 3 4 5 6 7
Fig. 3 - Endotelina e Fator Atrial Natriurético durante rejeição aguda
de transplante cardíaco em cães (Pearson, Evora, Schaff,
1990 - Dados não publicados e apresentados com permissão).
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Viaro F & Évora PRB - Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante cardíaco. Rev Bras Cir
Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
na produção de NO. Se verdade, estratégias planejadas
para restaurar a disponibilidade de NO podem
suavizar a hipertensão e outras complicações vasculares
da terapia com CsA (43). Estudos relacionando
a disfunção endotelial em corações transplantados
com a utilização da CsA e de outras drogas
poderão mostrar dados interessantes e estabelecer
se os seus efeitos contra a rejeição possam ser em
detrimento do controle do tono e o aparecimento da
DAC do transplante.
Para concluir seria importante incluir alguma
informação geral sobre terapêutica genética e tentar
analisar as particularidades da expressão da NOS
de acordo com o tipo de doença cardiovascular. A
terapêutica genética envolve a transferência de um
gene funcional para células hospedeiras com a finalidade
de corrigir a disfunção de um gene específico
ou aliviar os sintomas da doença. Para a transferência
gênica no sistema cardiovascular, a utilização de
adenovírus vetores vem a ser o recurso mais eficiente.
Recentemente, a transferência e expressão
funcional de genes recombinantes da NOS para o
cérebro e leitos vasculares tem sido demonstrada
tanto in vitro como in vivo. Estudos têm demonstrado,
com sucesso, a transferência de ecNOS RNAm
em artérias coronárias de porcos como se verifica
pela localização histoquímica de proteína recombinante
com um aumento da liberação de NO, demonstrada
pelo aumento da produção de nitrito e
alteração da função vasomotora. Apesar da possibilidade
da transferência gênica está sendo demonstrada
em modelos animais. Os vetores atualmente
disponíveis apresentam grandes limitações técnicas
e de segurança, as quais precisam ser resolvidas
antes de se tentar a terapêutica genética com a
NOS em humanos para o tratamento de doenças
vasculares proliferativas. Mais de 100 protocolos
têm sido propostos para a terapêutica genética em
humanos nos Estados Unidos, mas nenhum resultado
efetivo tem sido apresentado neste campo. As
deficiências da terapêutica genética resultam, principalmente,
da falta de vetores eficientes de transferência
gênica. Acresça-se que, quanto mais longínqua se
encontre a terapêutica genética somática, mais difícil
será o controle das doenças sistêmicas, mesmo após
o desenvolvimento de sistemas vetores mais poderosos.
Entretanto, doenças localizadas poderão ser
melhor controladas pela terapêutica genética. A este
respeito, as doenças cardiovasculares serão alvos
promissores para a terapêutica gênica (44, 45).
RBCCV 44205-487
Viaro F & Evora PRB - Expression of nitric oxide synthases in coronary artery disease after heart
transplantation. Rev Bras Cir Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
ABSTRACT: A major complication that can limited the evolution of a cardiac transplantation over the long
term is the development of accelerated coronary arteriosclerosis. This form of coronary disease is different
from the atherosclerotic coronary disease of patients not submitted to cardiac transplantation. Current
evidence obtained by intravascular ultrasound, has demonstrated that the occurrence of a precocious
endothelial dysfunction, mainly mediated by the inducible isoform of the nitric oxide synthase (iNOS)
expression, is associated with the development of atherosclerosis in cardiac allografts during the first year of
the transplant. This review was developed starting with basic concepts (description of the enzyme and its
known isoforms; a brief comparison between them), reviewing the coronary endothelial dysfunction after
cardiac transplantation, from the specific point of view of the NOS enzymatic function. In cardiac transplantation
iNOS promotes acute rejection but prevents chronic episodes. The relationship between these opposing
effects remains unknown we only know that they are different mechanisms which are time-dependent.
DESCRIPTORS: Nitro-oxide synthese, metabolism. Endothelium, vascular, enzymology. Heart transplantation,
physiology. Graft rejection, enzymology.
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Rev Bras Cir Cardiovasc 2000;
15(1): 55-65.
Expressão das óxido nítrico sintetases
na vasculopatia coronariana do
transplante cardíaco
Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
* Da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP.
Recebido para publicação em outubro de 1999.
Endereço para correspondência: Paulo Roberto B. Évora. Rua Rui Brabosa, 367, Apto 7. Ribeirão Preto, SP, Brasil. CEP 14015-120. Tel: (016) 636-4149.
Fax: (016) 610-9890. e-mail: prbevora@keynet.com.br
RBCCV 44205-487
Viaro F & Évora PRB - Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante
cardíaco. Rev Bras Cir Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
RESUMO: A maior complicação que pode limitar a evolução a longo prazo de um transplante cardíaco
é o desenvolvimento de doença arterial coronariana. Esta forma de doença coronariana é distinta da doença
coronariana aterosclerótica de pacientes não submetidos a transplante cardíaco. Evidências atuais, obtidas
mediante a ecografia intravascular, demonstraram que a ocorrência de uma disfunção endotelial precoce,
principalmente mediada pela expressão da isoforma induzível da óxido nítrico sintetase (iNOS) e associa-se
com desenvolvimento de aterosclerose no aloenxerto durante o primeiro ano após o transplante. Esta revisão
foi elaborada começando pelos conceitos básicos (descrição da enzima NOS e suas isoformas conhecidas;
breve comparação entre elas), revisando-se, na seqüência, a disfunção endotelial coronariana pós-transplante
cardíaco do ponto de vista específico da função enzimática da NOS. No transplante cardíaco a iNOS promove
rejeição aguda, mas previne a crônica. A relação entre estes efeitos completamente opostos permanece
desconhecida, sabendo-se que são mecanismos diferentes dependentes do tempo.
DESCRITORES: Síntese de óxido nítrico, metabolismo. Endotélio vascular, enzimologia. Transplante do
coração, fisiologia. Rejeição de enxerto, enzimologia.
Fernanda VIARO & Paulo Roberto B. ÉVORA*
INTRODUÇÃO
A maior complicação que pode limitar a evolução
a longo prazo de um transplante cardíaco é o desenvolvimento
de doença arterial coronariana (DAC) (1).
Esta forma de doença coronariana é distinta da doença
coronariana aterosclerótica de pacientes não submetidos
a transplante cardíaco. A doença coronariana
em corações transplantados parece começar nos
vasos distais, progredindo proximalmente. É encontrada
raramente próxima a bifurcações dos vasos
epicárdicos maiores e, portanto, não é fácil de ser
tratada por angioplastia percutânea ou, mesmo, por
revascularização cirúrgica do miocárdio. Esta forma
de aterosclerose coronariana é clinicamente silente,
por causa do estado denervado do coração transplantado,
apresentando-se como disfunção ventricular
esquerda ou arritmia na ausência de angina do peito.
Uma coronariografia rotineira anual é, em geral, necessária
para o seguimento desta complicação.
Histologicamente, estes vasos têm um estreitamento
fibroso concêntrico sem o padrão da clássica placa
aterosclerótica excêntrica. A maioria dos pacientes
transplantados mostram evidências de DAC dentro
de três anos. Embora a causa desta situação não
seja clara, ela representa, provavelmente, uma rejeição
vascular crônica no meio do ambiente aterogênico
(hipertensão, hipercolesterolemia, etc.). O tratamento
não previne o desenvolvimento desta complicação,
que é a maior causa para a consideração de retransplante
nos primeiros seis meses do pós-operatório.
Evidências atuais, obtidas mediante a ecografia
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Viaro F & Évora PRB - Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante cardíaco. Rev Bras Cir
Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
intravascular, demonstraram que a ocorrência de uma
disfunção endotelial precoce, principalmente mediada
pela expressão da isoforma induzível da óxido
nítrico sintetase (iNOS) e associa-se com desenvolvimento
de aterosclerose no aloenxerto durante o
primeiro ano após o transplante (2).
Um trabalho ítalo-americano examinou 39
aloenxertos cardíacos colocados durante mais de 2
meses e 37 enxertos durante 2 meses, realizando
uma série de observações relacionadas com a
vasculopatia pós-transplante: 1) A vasculopatia do
aloenxerto afeta a todas as camadas das artérias
coronárias epicárdicas e, geralmente, as artérias
coronárias intramurais da metade externa da parede
ventricular esquerda. 2) A lesão da íntima resultante
é relativamente uniforme, e constante principalmente
em tecido fibroso celular e acelular; é difusa e
afeta a todos os segmentos das artérias coronárias
epicárdicas maiores e menores. 3) O grau de estreitamento
luminal resultante é similar na maioria dos
segmentos coronários de 5mm, o que torna arriscado
prever com confiança o grau de estreitamento
luminal mediante uma angiografia coronária. 4) A
extensa fibrose adventícia e a intensa infiltração de
tecido fibroso subepicárdico, provavelmente, inibem
a dilatação e a remodelação das artérias coronárias
epicárdicas e, sem dúvida, as pode comprimir. 5) O
estreitamento luminal das artérias coronárias epicárdicas
após o transplante pode ser conseqüência
tanto das lesões intraluminais como da compressão
exterior do tecido fibroso circundante. 6) Se observa
com freqüência trombo intraluminal e intralesão,
assim como canais multiluminais nas placas coronárias,
o que sugere que a organização dos trombos
desempenha certo papel na progressão da CAD
epicárdica pós-transplante. 7) As lesões coronárias
que se formavam após o transplante cardíaco têm
uma composição morfológica muito diferente das
que aparecem na aterosclerose natural (sem transplante).
8) Os infiltrados inflamatórios celulares são
freqüentemente extensos nos tecidos subepicárdicos,
e os infiltrados nesta área podem ser extensos,
inclusive quando os infiltrados inflamatórios miocárdicos
intersticiais são mínimos ou ausentes (3).
O produto da óxido nítrico (NO) sintetase é o
mais potente vasodilatador endógeno conhecido. O
NO além de ser um potente vasodilatador e inibidor
da adesão e agregação plaquetárias, reduz a aderência
de leucócitos ao endotélio vascular, e, também
suprime a proliferação de células da musculatura
lisa vascular por inibição de fatores de crescimento
(4). A importância fisiológica deste fator
endotelial tem sido demonstrada em animais e
humanos. Administração de inibidores da NOS eleva
a pressão sangüínea devido a um aumento na
resistência vascular sistêmica (5, 6). Inúmeras anormalidades
fisiopatológicas estão associadas à síntese
reduzida e/ou aumento da degradação do NO
vascular. Estas incluem, entre outras, a hipercolesterolemia,
o diabete melito, a hipertensão arterial
e o tabagismo (4). Portanto, o conhecimento
das NO sintetases (NOS), a enzima responsável
pela produção do NO, é de extrema importância
científica, não só para o entendimento de novos
mecanismos fisiopatológicos, mas, também, por ser
um alvo para a descoberta de novas intervenções
terapêuticas, incluindo a DAC pós-transplante (7).
O propósito deste texto é o de revisar o papel
das NOS nos mecanismos fisiológico e fisiopatológico
do sistema cardiovascular. O texto inclui uma síntese
dos conceitos básicos (descrição da enzima
NOS e suas isoformas conhecidas, além de uma
breve comparação entre elas), revisando-se, na
seqüência, a disfunção endotelial coronariana póstransplante
cardíaco do ponto de vista específico da
função enzimática da NOS e, finalizando, com comentários
adicionais pertinentes ao assunto.
CONCEITOS BÁSICOS
As óxido nítrico sintetases (NOSs), do ponto de
vista bioquímico, são uma família de enzimas complexas
que catalisam a oxidação da L-arginina para
formar óxido nítrico e L-citrulina. Elas são melhor
caracterizadas como citocromo hemeproteínas semelhantes
ao citocromo P-450 que dependem de
cofatores como: oxigênio molecular, NADPH, flavinas
e tetrahidrobiopterin. As três formas humanas de
NOS identificadas até agora, ecNOS (constitutiva
endotelial ), nNOS (neuronal) e iNOS (induzida), são
encontradas nos cromossomos humanos 7, 12 e 17,
respectivamente (8), assim foram nomeadas com
base nos tecidos nos quais foram primeiro clonadas
e caracterizadas (4).
Óxido nítrico sintetase constitutiva ou endotelial
(ecNOS) - O papel do NO na regulação do
tônus vascular e da função plaquetária é atribuído
à atividade da forma constitutiva endotelial da NOS.
Inativação da ecNOS limita a contribuição do NO na
homeostase dos vasos e resulta num aumento do
tônus vascular e da adesão e agregação plaquetárias.
A via de transdução de sinal que leva à ativação da
ecNOS, no seu curso completo, começa com a
estimulação de um receptor de membrana, que ativa
uma G-proteína acoplada à fosfolipase C. Esta
enzima regula a via fosfatidilinositol gerando
inositoltrifosfato (IP3) a partir de fosfatidilinositol 4,5-
bifosfato (PIP2) e diacilglicerol (DAG). O IP3 media
a liberação de cálcio do retículo endoplasmático e
o DAG media a entrada de cálcio extracelular. A
elevação na concentração do cálcio intracelular leva
à formação do complexo cálcio-calmodulina, que
ativa a ecNOS, resultando na produção de NO. Essa
57
Viaro F & Évora PRB - Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante cardíaco. Rev Bras Cir
Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
cascata de eventos pode ser desencadeada por duas
classes de agonistas: os dependentes ou os independentes
de receptores de membrana. Agonistas
dependentes de receptores como a acetilcolina, a
adenosina difosfato (ADP), a serotonina, a norepinefrina
e a histamina, ativam a via de transdução
de sinal, pela ligação com o receptor de superfície
celular específico (via completa). Agonistas independentes
de receptores, atuam estimulando, seletivamente,
vários componentes na via de transdução
de sinal, levando à ativação da ecNOS. O fluoreto
de sódio ativa a G-proteína, fosfolipase C ativa a via
fosfatidilinositol, e o ionóforo do cálcio estimula a
liberação de Ca++ do retículo endoplasmático (9) e
são, portanto, agonistas independentes de receptores.
Portanto, a atividade da ecNOS é regulada pela
concentração de cálcio livre intracelular e pelo complexo
Ca++-calmodulina (10) (Figura 1).
A ecNOS é uma proteína expressa de maneira
constitucional associada predominantemente à fração
subcelular, sugerindo que a enzima nativa é
uma proteína componente da membrana. Recentes
análises detalhadas da associação da ecNOS com
a membrana celular mostraram que esta enzima
está localizada no Complexo de Golgi, bem como
em estruturas específicas na membrana identificadas
como cavéolas. A associação da ecNOS com uma
região da membrana plasmática, na qual estão
concentradas várias chaves dos complexos de
transdução de sinal (como G-proteínas), provavelmente
tem profunda repercussão na atividade
enzimática, bem como, na sua acessibilidade aos
processos intracelulares da via de liberação do NO,
incluindo processos não associados ao aumento do
cálcio intracelular (11).
Óxido nítrico sintetase neuronal nNOS - Esta
isoforma está presente nas células neuronais centrais
e periféricas, e, certamente em células epiteliais.
Sua atividade também é regulada por Ca++ e
calmodulina. Suas funções incluem regulação duradoura
da transmissão sináptica no sistema nervoso
central, regulação central da pressão sangüínea,
relaxamento do músculo liso e vasodilatação via
nervos nitrérgicos periféricos. Tem sido envolvida
também na morte de neurônios no acidente vascular
cerebral (12).
Óxido nítrico sintetase induzível (iNOS) - A
expressão desta enzima é manifestada em uma
multidão de células diferentes, incluindo macrófagos,
células endoteliais, células da musculatura lisa
vascular e miócitos cardíacos, depois de estimulação
com lipopolissacárides (LPS), citoquinas (como IL-
1b, TFN-a, IFN-g, IL-6) e outros. Por estas características
tem importante papel em atividades antimicrobianas,
antiparasitárias e antineoplásicas (13-15).
Esta isoforma não é regulada pelo cálcio; ela produz
grande quantidade de NO que tem efeito citostático
nas células alvo parasitadas pela inibição de enzimas
férricas e causando fragmentação do DNA. A indução
da iNOS está envolvida na patofisiologia das doenças
auto-imune e no choque séptico (12).
Devido a dificuldade encontrada pelos autores
desta revisão, em relação às diferentes nomenclaturas
encontradas das isoformas das NOSs, resolveu-
se fazer uma tabela com as possíveis nomenclaturas
dadas a cada isoforma, a fim de facilitar o
entendimento e esclarecimento dos leitores do tema
aqui apresentado (Tabela 1).
Métodos Para o Estudo da Atividade da NOS
Metodologia laboratorial não é a maior motivação
desta revisão, mas o NO é gerado a partir da
L-citrulina pela ação da NO sintetase, uma enzima
codificada por três diferentes genes, e está envolvido
em um crescente número de fenômenos. Assim,
um breve comentário sobre metodologia pode-
Acetilcolina, ADP,
Serotonina, Histamina
Norepinefrina
Fluoreto
de Sódio
Cálcio
Ionóforo
L-ARGININA
ÓXIDO
NÍTRICO
CALMODULINA
Retículo
endoplasmático
PIP2 IP3 Ca++
citoplasma
Ca++
Ca++
membrana DAG
Fig. 1 - Via de liberação do óxido nítrico (NO); PIP2 = fosfatidilinositol
4,5-bifosfato; IP3 = inositoltrifosfato; ecNOS = óxido nítrico
sintetase endotelial constitutiva.
TABELA 1
NOMENCLATURA DA ÓXIDO NÍTRICO
SINTETASES (NOSs)
ENZIMAS NOMENCLATURAS
NOS endotelial eNOS, ecNOS, cNOS, NOS III ou NOS3
NOS neuronal bNOS(brain), NOS I ou NOS1
NOS induzida iNOS, NOS II ou NOS2
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Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
rá ser interessante dentro do texto. Este envolvimento
pode ser documentado por: a) métodos indiretos
usando espectrofotometria e métodos eletromecânicos,
e; b) métodos indiretos por detecção dos
efeitos do NO, incluindo a localização da NOS por
imunoquímica ou hibridização in situ do mRNA,
ensaios biológicos, inibição da atividade da NOS,
atividade de hemeproteínas, produção de nitrato/
nitrito, L-citrulina, GMPc. Uma avaliação cuidadosa
das potenciais armadilhas associadas a estes métodos
indiretos antes das suas utilizações é importante
para evitar erros de interpretação (16).
O conhecimento dos inibidores específicos das
NOSs é de fundamental importância para ensaios
farmacológicos experimentais e terapêuticos.
Inibidores inespecíficos - São aqueles que inibem
tanto a ecNOS como, também, a iNOS. Sendo
derivados metilados e nítricos da L-arginina, atuam
por competição (17), os mais conhecidos são o LNMMA,
o L-NAME e o L-NOARG. Como outro exemplo,
pode-se mencionar a dimetilarginina assimétrica
(asymmetric dimethylarginine - ADMA) que é um inibidor
endógeno circulante da NOS. Estudos demonstraram
que o nível plasmático de ADMA está positivamente
relacionado com fatores de risco para aterosclerose,
sugerindo-se que este antagonista endógeno da NOS
possa ser um marcador de aterosclerose (18 ).
Inibidores específicos - Inibem especificamente
a isoforma iNOS; são eles os glicocorticóides (como
a dexametasona), a aminoguanidina, a L-canavanina,
a N6-(1-imioetil)lisina(L-NIL) e a 2,4-diamino 6-hidróxipirimidina
(17) (Figura 2).
Algumas comparações entre as atividades das
diferentes isoformas são dignas de apresentação
dentro da proposição da discussão dos conceitos
básicos. Como já foi dito, a ecNOS é uma enzima
que tem sua localização associada à membrana,
enquanto que as formas iNOS e nNOS são amplamente
citosólicas (18). Uma outra diferença entre as
isoformas da NOS é em relação à quantidade e
labilidade da molécula de NO produzida. A molécula
de NO é sintetizada por um curto período de tempo
(segundos à minutos) quando decorrente da ativação
enzimática da ecNOS ou nNOS. Em contraste,
a iNOS é expressada só depois da ativação celular
e então produz NO por, relativamente, um longo
período de tempo (horas a dias) (19).
Distribuição Anatômica da NOS no Coração Normal
A maior parte da atividade da ecNOS no coração
está presente no endotélio ao longo da extensa
rede de artérias, veias e capilares dentro do
miocárdio. Esta isoforma endotelial também existe
na camada endocárdica das cavidades cardíacas. A
nNOS parece muito menos proeminente, embora a
exata quantidade desta isoforma seja incerta no
coração. Embora a iNOS não exista no coração
normal, macrófagos associados a processos de
remodelamento após várias formas de lesões cardíacas
contêm esta isoforma. Para todas as NOS,
entretanto, variações entre espécies animais e variabilidade
entre modelos experimentais enfatizam a
importância de estudos relacionados entre estrutura
e função (20).
Funções Autócrinas e Parácrinas da NOS no Coração
Do ponto de vista das funções autócrinas e
parácrinas, os diferentes tipos de células compreendendo
o músculo cardíaco, expressam um ou mais
das três isoformas (nNOS, ecNOS ou iNOS) da óxido
nítrico sintetase.
A NOS é expressa em terminações simpáticas
normais e regula a liberação de catecolaminas no
coração.
A ecNOS expressas nas células endoteliais inibe
o tono contrátil e a proliferação de células musculares
lisas subjacentes dos vasos, inibe a agregação
plaquetária a adesão de monócitos, promove
um relaxamento diastólico, e diminuição do consumo
de oxigênio no músculo cardíaco através de
uma parácrina de NO. A ecNOS é, também, expressa
de modo constitucional nos miócitos cardíacos
de roedores e espécies humanas, onde ela se opõe
autocrinamente à ação inotrópica de catecolaminas
após estimulação muscarínica colinérgica e estimulação
de receptores beta-adrenérgicos.
L-ARGININA
L-NMMA
L-NAME
L-NOARG
AMINOGUANIDINA
DEXAMETASONA
célula
endotelial
Músculo
liso
NO
sangue
Fig. 2 - Inibidores da óxido nítrico sintetase (NOS).
59
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Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
A transcrição genética e a expressão proteica da
iNOS, como já foi dito, são induzidas em todos os
tipos de células após a exposição a uma variedade
de citoquinas. À parte de participar na defesa
imunológica contra microrganismos intracelulares e
vírus, as grandes quantidades de NO produzidas
autócrina ou paracrinamente modulam a vasoplegia
e a depressão miocárdica característica da estimulação
do sistema imune e promove morte celular
através da apoptose. Nos miócitos cardíacos, o NO
pode regular o fluxo de cálcio tipo L e contração
através da ativação da proteína quinase dependente
do GMPc e das fosfodiesterases mediadas pelo
GMPc. Outros mecanismos independentes das elevações
do GMPc podem operar através da interação
do NO com hemeproteínas, ferro não heme, ou resíduos
livres de tiol em proteínas sinalizadoras,
enzimas ou canais iônicos. Considerando-se a
multiplicidade das isoformas da NOS expressas no
músculo cardíaco e os potenciais alvos moleculares
para o NO produzido, uma estreita regulação
molecular da expressão e atividade da NOS, ao nível
transcricional e pós-transcricional, parece ser necessária
na coordenação de muitas das funções do NO
na função cardíaca na saúde e na doença (21).
Disfunção Endotelial no Transplante Cardíaco
Várias investigações têm mostrado a expressão
da iNOS no ambiente de rejeição aguda e crônica
em modelos experimentais de transplante cardíaco.
Demonstrou-se que a expressão da iNOS ocorre em
macrófagos infiltrantes e miócitos, durante a rejeição
em corações de ratos Lewis or Wistar-Furth em
receptores da raça Wistar (22). A inibição da iNOS
melhora a rejeição aguda ao transplante cardíaco.
Para determinar a evolução temporal e a localização
celular da expressão da iNOS durante o progresso
histológico da rejeição aguda de corações transplantados
em ratos, tecido de transplantes singênicos
(ratos de mesma linhagem genética) e alogênicos
(linhagens genéticas diferentes) foram colhidos do
terceiro ao décimo dias do pós-operatório e analisados
para a expressão do RNAm da iNOS. O RNAm
e a atividade enzimática da iNOS foram expressos
no transplante durante rejeição aguda leve, moderada
e severa (do quarto ao décimo dias), mas não
foram detectados em ratos normais, isogênicos ou
alogênicos, antes das mudanças histológicas da
rejeição aguda leve (terceiro dia do pós-operatório).
A expressão da iNOS resultou no aumento sérico
dos níveis de nitrito/nitrato durante rejeição leve e
moderada(do quarto ao sexto dia do pós-operatório),
e foram localizadas células inflamatórias
mononucleares infiltrando partes do tecido transplantado
durante todos os estágios da rejeição, mas
não foram detectadas nas células parenquimais
enxertadas, normais ou em enxertos isogênicos.
Assim, a expressão da iNOS e aumento da produção
de NO ocorreram durante o estágio precoce da
rejeição aguda, persistiu inalterada durante todo o
processo de rejeição, e detectaram-se células inflamatórias,
mas não células parenquimais enxertadas,
durante todos estágios da rejeição aguda (23).
A rejeição aguda primária está associada com aumento
da produção de NO nos tecidos transplantados,
mas desconhece-se se isto impede ou aumenta
a perda de função do enxerto. O L-NAME, um inibidor
não específico da NOS ,diminui a sobrevivência do
enxerto de 9.4±1.5 para 6.9±0.3 dias. A histopatologia
de corações transplantados, em assistolia,
mostrou predominantemente necrose isquêmica. LNAME
combinado com uma droga anti-hipertensiva
reabilita o tempo de rejeição (de 8.6±0.4 a 14.2±3.2
dias) e resulta numa rejeição aguda padrão. Este
dado sugere que bloqueando-se a formação de NO
durante a rejeição aguda de um enxerto cardíaco
vascularizado resulta numa diminuição no tempo de
sobrevivência do enxerto e necrose isquêmica, muito
provável secundária à vasoconstrição sustentada (24).
Tratamento contínuo com aminoguanidina, um
inibidor seletivo da produção de NO pela iNOS,
atenuou a rejeição aguda ao transplante cardíaco.
Um modelo de transplante em rato foi usado para
determinar: 1) quando iNOS foi expressa no transplante
de coração durante a rejeição natural aguda;
2) se a pulsoterapia com aminoguanidina atenuou
as mudanças histológicas provocadas pela rejeição
aguda, em comparação com os efeitos da pulsoterapia
com corticóides. Neste estudo o RNAm e
proteína da iNOS foram expressos durante a rejeição
aguda precoce e tardia. A pulsoterapia com
aminoguanidina inibiu a produção de NO e atenuou
as mudanças histológicas da rejeição aguda, mas
não efetivamente como a terapia corticóide. Concluí-
se que: 1) primeiro a expressão da iNOS ocorre
durante a rejeição aguda ao transplante precoce e
persiste durante toda rejeição e; 2) O NO é uma
importante molécula efetora na rejeição aguda.
Então, inibição da NOS pode oferecer uma terapêutica
auxiliar no controle da rejeição aguda (25). Evidências
recentes indicam que o NO modula permeabilidade
vascular sujeita a condições fisiológicas e
patofisiológicas. A inibição da iNOS com aminoguanidina
preveniu ou atenuou a disfunção da barreira
vascular no transplante cardíaco e na circulação
sistêmica e reduziu os níveis nitrito/nitrato de transplantes
alogênicos para níveis semelhantes ao encontrados
em transplantes isogênicos. A aminoguanidina
não afetou as mudanças histológicas leves da
rejeição presente nos transplantes. Este resultado
mostra novas observações: 1) a função da barreira
endotelial está comprometida em vasos sistêmicos,
particularmente no cérebro, distante do local de
rejeição ao transplante; 2) a disfunção da barreira
vascular no transplante está associada com aumen60
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Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
to da produção de NO e expressão do RNAm da
iNOS nos tecidos afetados (por exemplo, pulmões
nativos e corações transplantados) e; 3) a inibição
da produção de NO pela iNOS previne a disfunção
da barreira vascular no transplante cardíaco e vasos
sangüíneos sistêmicos (26). Um outro estudo examinou
a interação de corticóides, expressão gênica e
atividade enzimática da iNOS num modelo de transplante
cardíaco em ratos. O aumento da produção
de NO na rejeição ao enxerto foi demonstrado pela
elevação nos níveis séricos de nitrito/nitrato, foram
significantemente reduzidos pela pulsoterapia com
dexametasona por dois dias prévios ao sacrifício
animal ou pelo tratamento contínuo com dexametasona.
Demonstrou-se um aumento da atividade
enzimática enxerto cardíaco, o qual foi significantemente
reduzido com pulsoterapia ou terapia contínua
de dexametasona. O aumento da atividade enzimática
da iNOS em tecidos alogênicos resultou da
indução da expressão do RNAm da iNOS, que foi
99% inibida pelo tratamento com dexametasona. A
pulsoterapia com dexametasona reduziu mas não
eliminou as mudanças histológicas da rejeição aguda.
Portanto, tratamento com corticóide resulta em
inibição da expressão da iNOS durante a rejeição ao
enxerto. Estes resultados demonstram que a expressão
da iNOS durante rejeição aguda é imunomediada
e sugere que a ação imunossupressora
dos corticóides no tratamento da rejeição aguda
pode incluir inibição da expressão da iNOS (27).
Transplantes alogênicos em ratos Lewis foram tratados
na hora do transplante com FK 506, ciclosporina
A, dexametasona ou uma combinação das
três drogas. Evidência histológica de rejeição e os
níveis de RNAm e atividade enzimática da iNOS no
homogenato ventricular foram significantemente reduzidas
abaixo daquelas observadas no enxerto não
tratado. Assim, os dados obtidos em modelos de
transplantes em ratos indicam que drogas imunossupressoras
reduzem o RNAm e a atividade enzimática
da iNOS miocárdica na rejeição ao enxerto
cardíaco. Os resultados coincidem com a hipótese
de que a resposta aloimune e citoquinas liberadas
estão envolvidas na expressão de iNOS durante
rejeição ao transplante cardíaco (28). Usando ratos
geneticamente desprovidos de iNOS como receptores
num modelo de transplante cardíaco, num modelo
de rejeição aguda, a iNOS foi predominantemente
localizada em tecidos infiltrados por células imunológicas
. No sétimo dia, enxertos em receptores
deficientes da iNOS mostraram redução nos infiltrados
inflamatórios e nas lesões de miócitos, resultando
em significante baixa na rejeição. Em contraste,
num modelo de rejeição crônica localizou-se
expressão adicional de iNOS em células parenquimatosas
dos enxertos. Após 55 dias, enxertos em
ratos deficientes de iNOS mostraram mais infiltrados
e destruição parenquimais que os tipos controle;
alterações essas associadas a uma significante diminuição
da contratilidade ventricular. Assim, a
iNOS promove rejeição aguda mas previne a crônica.
Estes efeitos opostos durante a rejeição aguda
e crônica ao enxerto cardíaco são dependentes do
padrão de expressão temporal e regional da iNOS
durante ambas formas de rejeição (29). Os mecanismos
através dos quais a NOS media a via de
regulação da falência do enxerto na rejeição aguda
cardíaca são dificilmente definidos. Usando ratos
desprovidos de iNOS, demonstrou-se que a via
mediada pela iNOS pode promover rejeição aguda,
pelo menos em parte, pela indução de morte celular
apoptótica (30-32).
A precoce e persistente estimulação de iNOS
em rejeição cardíaca crônica e a coincidente redução
na aterosclerose e inibição de iNOS sugerem
que esta indução regulatória pode contribuir para a
resposta inflamatória mediando, assim, a maior
tendência de aterosclerose em transplantes (33). O
RNAm e a proteína da iNOS estão presentes na
artéria coronária de humanos transplantados de
coração com aterosclerose acelerada (AA). A iNOS
expressou-se em células morfologicamente compatíveis
com macrófagos na neo-íntima de 7 de 10 dos
vasos examinados com transplantados com AA. Em
contraste, a iNOS esteve ausente em 5 artérias
coronárias nativas com aterosclerose e ausente em
2 artérias coronárias normais. Embora a iNOS expresse-
se em macrófagos em AA, e supra-regulada
em enxertos com aterosclerose, seu papel funcional
na patogênese da aterosclerose no transplante não
é claro. Sua expressão pode regular o desenvolvimento
de lesão por modular a resposta aloimune
precoce e/ou espessamento mio-intimal tardio. Usando
um modelo experimental com rato deficiente em
NOS foi possível determinar que a iNOS tem papel
protetor no desenvolvimento de aterosclerose em
transplantes, suprimindo o acúmulo neo-intimal de
células musculares lisas (34, 35). A iNOS é estimulada
na doença coronariana do transplante humano
(DCTH), que é a maior causa de mortalidade tardia
depois do transplante cardíaco. Estudos em 15
pacientes com DCTH e 10 com artérias coronárias
normais, evidenciaram que as artérias normais não
tiveram evidente a expressão da iNOS. Em contraste,
30 de 36 segmentos de artéria coronária com
DCTH (83%) apresentaram evidências desta isoforma
da NOS. Marcadores específicos identificaram células
iNOS positiva com macrófagos e células musculares
lisas. Além disso, a imunoreatividade à
nitrotirosina destas células foi positiva, significando
atividade do peroxinitrito. Estes estudos mostraram
que a proteína e o RNAm da iNOS expressam-se
em artérias humanas com DCTH, onde elas estão
associadas com extensiva nitração de proteínas
tirosinas. Estes achados indicam que o alto débito
da via do NO e, possivelmente o oxidante peroxi61
Viaro F & Évora PRB - Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante cardíaco. Rev Bras Cir
Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
nitrito, talvez estejam envolvidos no processo que
leva ao desenvolvimento de DCTH (36).
A depressão na função contrátil, durante períodos
de rejeição aguda, pode ocorrer em corações
transplantados (37).
Miócitos de corações rejeitados também expressam
iNOS. Um defeito intrínseco, devido ao aumento
da produção de NO pelos miócitos, poderia ser
responsável por muitas das disfunções contráteis
observadas. Como esta disfunção pode ser revertida
pela aminoguanidina e azul de metileno, sugeriu-
se que miócitos isolados de corações rejeitados
possam ter uma reversível depressão contrátil intrínseca,
a qual é mediada pela superestimulação
da via óxido nítrico/cGMP dentro dos miócitos. Esta
disfunção contrátil intrínseca pode ser o maior fator
responsável pela reversibilidade da depressão cardíaca
associada com rejeição aguda de corações
transplantados (38). Além disso, o NO derivado de
doador de NO e de endotélio coronariano mostrouse
capaz de reduzir a pressão diastólica final no
coração humano, especialmente durante estimulação
beta-adrenérgica, por causa do começo precoce do
relaxamento do ventrículo esquerdo (VE). Estudos
em biópsias endomiocárdicas de 16 receptores de
transplante, que estavam livres de rejeição ou
vasculopatia do enxerto, mostraram que expressão
gênica da iNOS miocárdica no enxerto alogênico
humano influencia a resposta contrátil à estimulação
beta-adrenérgica (dobutamina) através do início
precoce de relaxamento do VE e redução da sua
pressão diastólica final. Estes efeitos são similares
aos efeitos contráteis no VE de NO derivado de
doadores de NO ou de endotélio coronário (39).
COMENTÁRIOS FINAIS
Uma verificação da Universidade de Stanford,
procurou determinar se a incidência e a gravidade
da DAC do transplante, detectada mediante ecografia
intracoronária nos receptores de transplante de
coração e pulmão, são menores que as encontradas
nos receptores. Estudaram o ramo interventricular
anterior mediante a ecocardiografia intracoronária
em 22 receptores de transplante de coração e pulmão
no momento da angiografia coronária anual de controle.
Vinte e dois receptores de transplante cardíaco
se igualaram aos casos com respeito ao número
de anos após o transplante no estudo ecográfico, a
idade do receptor e do doador, e o diagnóstico de
miocardiopatia não isquêmica. Em cada grupo foi
medida e calculada a média da área e índice da
íntima, a classe Stanford, e a incidência da doença
ao menos moderada (classe > 3 de Stanford), comparando-
as entre os 2 grupos. A área média da
íntima, o índice médio da íntima, a média da classe
Stanford, e a incidência de classe 3 ou maior de
Stanford foram significativamente menores no grupo
receptor de transplante de coração e pulmão (40).
Esta observação é curiosa, permitindo especular se
este fato decorre de uma menor manipulação do
coração no transplante coração-pulmão ou, se, de
alguma forma, a substituição de um pulmão doente
poderia interferir na resposta inflamatória e/ou
humoral do organismo receptor.
Dentro do estudo cooperativo ítalo-americano,
já mencionado na introdução desta revisão, observaram-
se em autópsias e na repetição do transplante,
a freqüência e as características da trombose
coronária em 76 aloenxertos cardíacos: 37 foram
colocados durante 2 meses ou menos (precoce) e
39 durante 2 a 99 meses (tardio). Os 76 aloenxertos
foram insertados em 69 pacientes: 1 em 56 pacientes,
e 2 aloenxertos em 13 pacientes, 7 dos quais
faleceram posteriormente e foram submetidos à autópsia.
Foram examinados 140 cortes de 70 segmentos
de 5 mm de longitude de 8 artérias coronárias
epicárdicas de cada um dos 76 aloenxertos, tanto
com hematoxilina-eosina como com coloração pentacrômica
Movat. Somente encontrou-se trombos em
uma (33%) artéria coronária (à direita) dos 37 aloenxertos
precoces, e em 24 (61%) de 39 aloenxertos
tardios. Destes últimos 39 enxertos, 29 (79%) tiveram
uma vasculopatia do aloenxerto e 24 (83%)
deles, trombose coronária. Das 312 artérias coronárias
(4 maiores e 4 menores) examinadas nos 39
casos tardios, 66 (21%) artérias tinham trombo. Dos
24 casos com trombo ao menos em uma artéria,
encontrou-se trombos em 66 (34%) das artérias
coronárias epicárdicas examinadas: em 6 das 8
artérias em 3 pacientes; em 5 artérias em 2 pacientes;
em 4 artérias em 1 paciente; e em 1 só artéria
em 7 pacientes. Nas 66 artérias com trombo (24
pacientes), o trombo foi maior que 5mm. Os trombos
nos casos tardios foram totalmente não oclusivos
(mural) em 51 (77%) das 55 artérias coronárias epicárdicas
que continham trombo e totalmente oclusivo
em 10 (15%) artérias. Constou exclusivamente de
canais multiluminais em 6 artérias (9%) e combinações
em 1 (2%). Encontraram-se infartos agudos do
miocárdio em 3 pacientes, todos eles com trombos
oclusivos. Nas 10 artérias com trombos oclusivos sob
placas ulceradas. Essas observações demonstraram
que o trombo é freqüente nas artérias coronárias
epicárdicas, ao menos dois meses após o transplante
cardíaco, podendo significar uma disfunção
endotelial tardia ou não regeneração de possíveis
lesões endoteliais conseqüentes ao processo do transplante
cardíaco (41).
Interessante pesquisa americana utilizou a imunohistoquímica
para investigar o papel da endotelina
1 na cardiopatia coronária do transplante.
Foram avaliadas a imunoreatividade e a localização
62
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celular da endotelina 1 em artérias coronárias humanas
com arteriopatia coronária de transplante
(n=3) e em artérias coronárias normais (n=10)
mediante imunohistoquímica de marcação simples e
dupla. A intensidade da imunocoloração foi determinada
com um método semi-quantitativo. Foi encontrada
imunoreatividade difusa e intensa da endotelina
1 em 11 (85%) de 13 pacientes com arteriopatia
coronária de transplante, fundamentalmente em
células mioíntimas, e em menor quantidade nos
macrófagos e nas células endoteliais. Ao contrário,
as artérias coronárias normais somente apresentaram
uma tênue imunocoloração localizada na camada
endotelial. A média semiquantitativa do grau foi
maior na arteriopatia coronária do transplante do
que nas artérias normais (1,8 frente a 0,7). A
endotelina 1 foi encontrada com mais freqüência
nas lesões ateromatosas, ricas em lipídios, que nas
proliferativas, pobres em lipídios. Os novos vasos
da íntima se imunotingiram constantemente para
endotelina 1. Assim, estes dados sugerem que a
imunorreatividade para a endotelina aumenta significativamente
na cardiopatia coronária de transplante,
possivelmente como conseqüência das citoquinas
e os fatores de crescimento estimulantes, que se
supra-regulam no estado pós-transplante. Estes
resultados sugerem um possível papel deste peptídeo
mitógeno na patogênese da aterosclerose de
enxerto (42). Um estudo da Mayo Clinic procurou
avaliar o comportamento dos níveis de endotelina e
do fator atrial natriurético na evolução precoce de
transplantes cardíacos em cães. A idéia inicial era
verificar se o comportamento destes fatores poderia
ser correlacionado com o processo de rejeição. Observou-
se um progressivo aumento, tanto da endotelina
como do fator atrial natriurético. Mas, como
todos os cães desenvolveram insuficiência cardíaca,
que cursa com o aumento dos mencionados fatores,
não foi possível estabelecer, com certeza um papel
de “marcador” de rejeição (Pearson, Evora, Schaff,
dados não publicados, 1990) (Figura 3).
Na revisão sobre o papel das NOSs, ficou claro
que a expressão da iNOS é a que mais se relaciona
com o processo de rejeição pós-transplante cardíaco.
Como em outras doenças cardiovasculares a
expressão desta enzima é, aparentemente, antagônica.
Ora parece ter um papel protetor, ora parece
relacionar-se com processos patológicos. Um detalhe
importante pode ser extraído destas observações:
no transplante cardíaco a iNOS promove rejeição
aguda mas previne a rejeição crônica. Assim,
a iNOS, como vários “heróis”, começa como “vilã”,
converte-se e torna-se uma grande “heroína”. Qual
seria a ligação entre estes efeitos completamente
opostos? Parece, pelo menos, que são mecanismos
diferentes dependentes do tempo.
O uso clínico da ciclosporina (CsA) tem melhorado
muito os resultados dos transplantes de órgãos.
Contudo, a CsA pode causar nefrotoxicidade
e hipertensão. A administração de CsA resulta num
significante aumento na pressão sangüínea arterial
(PA) junto com uma diminuição na excreção urinária
de Nox, sugerindo uma produção de NO deprimida.
Isto acompanha-se de uma significante redução na
proteína iNOS existente no rim e aorta torácica, mas
não ocorre mudança no teor da proteína ecNOS. A
queda na proteína iNOS renal em ratos tratados
com CsA foi acompanhada por um declínio paralelo
do RNAm da iNOS e atividade enzimática. Em conclusão,
administração de CsA por três semanas
resultou em um significante aumento na PA junto
com marcada redução na excreção urinária de NOX,
e expressão de iNOS renal e vascular. Estas observações
sugerem que a hipertensão induzida pela
CsA pode estar, em parte, relacionada com defeito
ENDOTELINA E FATOR ATRIAL NATRIURÉTICO
DURANTE REJEIÇÃO AGUDA APÓS TRANSPLANTE
CARDÍACO EM CÃES.
* P , 0.05 V.S CONTROLE
DIA DO PÓS-OPERATÓRIO
FATOR ATRIAL NATRIURÉTICO
(% do Controle)
ENDOTELINA
(% do Controle)
400
300
200
100
0
600
500
400
300
200
100
0
C S 1 2 3 4 5 6 7
C S 1 2 3 4 5 6 7
Fig. 3 - Endotelina e Fator Atrial Natriurético durante rejeição aguda
de transplante cardíaco em cães (Pearson, Evora, Schaff,
1990 - Dados não publicados e apresentados com permissão).
63
Viaro F & Évora PRB - Expressão das óxido nítrico sintetases na vasculopatia coronariana do transplante cardíaco. Rev Bras Cir
Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
na produção de NO. Se verdade, estratégias planejadas
para restaurar a disponibilidade de NO podem
suavizar a hipertensão e outras complicações vasculares
da terapia com CsA (43). Estudos relacionando
a disfunção endotelial em corações transplantados
com a utilização da CsA e de outras drogas
poderão mostrar dados interessantes e estabelecer
se os seus efeitos contra a rejeição possam ser em
detrimento do controle do tono e o aparecimento da
DAC do transplante.
Para concluir seria importante incluir alguma
informação geral sobre terapêutica genética e tentar
analisar as particularidades da expressão da NOS
de acordo com o tipo de doença cardiovascular. A
terapêutica genética envolve a transferência de um
gene funcional para células hospedeiras com a finalidade
de corrigir a disfunção de um gene específico
ou aliviar os sintomas da doença. Para a transferência
gênica no sistema cardiovascular, a utilização de
adenovírus vetores vem a ser o recurso mais eficiente.
Recentemente, a transferência e expressão
funcional de genes recombinantes da NOS para o
cérebro e leitos vasculares tem sido demonstrada
tanto in vitro como in vivo. Estudos têm demonstrado,
com sucesso, a transferência de ecNOS RNAm
em artérias coronárias de porcos como se verifica
pela localização histoquímica de proteína recombinante
com um aumento da liberação de NO, demonstrada
pelo aumento da produção de nitrito e
alteração da função vasomotora. Apesar da possibilidade
da transferência gênica está sendo demonstrada
em modelos animais. Os vetores atualmente
disponíveis apresentam grandes limitações técnicas
e de segurança, as quais precisam ser resolvidas
antes de se tentar a terapêutica genética com a
NOS em humanos para o tratamento de doenças
vasculares proliferativas. Mais de 100 protocolos
têm sido propostos para a terapêutica genética em
humanos nos Estados Unidos, mas nenhum resultado
efetivo tem sido apresentado neste campo. As
deficiências da terapêutica genética resultam, principalmente,
da falta de vetores eficientes de transferência
gênica. Acresça-se que, quanto mais longínqua se
encontre a terapêutica genética somática, mais difícil
será o controle das doenças sistêmicas, mesmo após
o desenvolvimento de sistemas vetores mais poderosos.
Entretanto, doenças localizadas poderão ser
melhor controladas pela terapêutica genética. A este
respeito, as doenças cardiovasculares serão alvos
promissores para a terapêutica gênica (44, 45).
RBCCV 44205-487
Viaro F & Evora PRB - Expression of nitric oxide synthases in coronary artery disease after heart
transplantation. Rev Bras Cir Cardiovasc 2000; 15 (1): 55-65.
ABSTRACT: A major complication that can limited the evolution of a cardiac transplantation over the long
term is the development of accelerated coronary arteriosclerosis. This form of coronary disease is different
from the atherosclerotic coronary disease of patients not submitted to cardiac transplantation. Current
evidence obtained by intravascular ultrasound, has demonstrated that the occurrence of a precocious
endothelial dysfunction, mainly mediated by the inducible isoform of the nitric oxide synthase (iNOS)
expression, is associated with the development of atherosclerosis in cardiac allografts during the first year of
the transplant. This review was developed starting with basic concepts (description of the enzyme and its
known isoforms; a brief comparison between them), reviewing the coronary endothelial dysfunction after
cardiac transplantation, from the specific point of view of the NOS enzymatic function. In cardiac transplantation
iNOS promotes acute rejection but prevents chronic episodes. The relationship between these opposing
effects remains unknown we only know that they are different mechanisms which are time-dependent.
DESCRIPTORS: Nitro-oxide synthese, metabolism. Endothelium, vascular, enzymology. Heart transplantation,
physiology. Graft rejection, enzymology.
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